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1-2,3-二氯苯基哌嗪盐酸盐的合成 苯丙基磺酸具有不同程度的5-ht受体。 本文参考相似物质合成有关研究文献 国内尚未有连续法制备1- (2, 3-二氯苯基) 哌嗪盐酸盐以及在水溶液中进行环合反应的报道。第一步为无溶剂反应, 产物β, β′-二氯代二乙基胺盐酸盐不需要提纯, 省时省力;环合反应在水中进行, 产物直接从体系中析出, 简化了后处理操作, 大幅度减少污染性废液量。 1 1.1 化学试剂与测试仪器 二乙醇胺 (AR, 上海凌峰化学试剂有限公司) ;PEG600、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠 (AR, 国药集团化学试剂有限公司) ;2, 3-二氯苯胺 (99%, 美国ACROS公司) ;氯化亚砜为工业级, 含量大于95%。熔点测定采用巩义市予华仪器有限责任公司X-4数字显示显微熔点测定仪;红外光谱采用德国Bruker TENSOR27原位红外仪;核磁共振谱图 ( 1.2 合成方法 1.2.1 乙醇胺反应液温度的确定 将52.3 g (0.44 mol) 氯化亚砜溶于10 mL氯仿, 置于装有回流冷凝管和冰水浴的四口烧瓶中, 机械搅拌, 用水吸收尾气。缓慢滴加二乙醇胺21.5 g (0.2 mol) 与15 mL氯仿的混合液, 滴加过程中控制反应液温度不超过30 ℃, 滴加时间3 h。滴加完毕后, 撤去冰水浴, 室温反应1 h, 然后缓慢升温, 待固体完全溶解后升温至50 ℃, 继续反应0.5 h, 停止加热, 冷却至室温, 抽滤, 得到白色微黄绿色固体, 用无水乙醇重结晶, 得到白色针状晶体27.7 g, 产率78%, 熔点214-216 ℃。 1.2.2 取代苯胺反应 将β, β′-二氯代二乙基胺盐酸盐 (12.7 g, 0.07 mol) 溶于55 mL水中, 置于装有回流冷凝管的四口烧瓶中, 机械搅拌, 加热使固体完全溶解, 滴加0.07 mol取代苯胺, 每半小时检测pH一次, 滴加50%碳酸钠水溶液, 使反应体系pH保持为6, 最终pH不再减小, 停止加热, 静置冷却至室温, 过滤, 滤饼用水、无水乙醇各洗涤两次, 烘干, 得到白色晶体。相同条件下化合物的产率、纯度与熔点数据见表1。 1.3 化合物磁共振分析 化合物核磁共振氢谱如表2所示。 2 2.1 氯代反应的影响因素 2.1.1 脱水剂和反应剂用量对反应的影响 醇的卤化反应常用的方法有:①醇与卤化磷反应;②醇与氢卤酸反应;③醇与氯化亚砜反应。方法①后处理比较麻烦, 方法②必须使用高浓度强酸来促使反应并需要加入脱水剂, 两个方法的产率均较低;方法③反应的副产品均为气体, 很容易离开反应体系, 有利于反应向产物方向进行, 氯化亚砜廉价易得, 反应速度快、易操作、产率高、副反应少。因此选择氯化亚砜作为氯代试剂来合成β, β′-二氯代二乙基胺盐酸盐。 2.1.2 滴加时间的确定 二乙醇胺与氯化亚砜反应时放出大量的热。如果将氯化亚砜向二乙醇胺中滴加, 反应特别剧烈且反应体系粘稠到无法搅拌, 并且二乙醇胺始终过量容易生成一氯代产物;将二乙醇胺缓慢滴加到氯化亚砜中, 始终保持氯化亚砜过量, 有利于二乙醇胺发生二氯代反应, 且放热相对缓慢, 体系粘度较低。因此采用将二乙醇胺滴入氯化亚砜的方法。不同滴加时间条件下的产率如表3所示。 实验表明, 滴加时间为3 h产率最高。滴加时间较短时反应较剧烈, 容易产生大团不溶物包裹反应物并妨碍搅拌;滴加时间超过3 h, 产率有所降低, 原因可能是氯化亚砜长时间挥发减少导致。时间过长降低实验效率, 因此滴加时间3 h为宜。 2.1.3 乙醇胺盐酸盐的产率 一种反应物过量会增大另一种反应物的转化率, 从而提高产率。表4显示的是其他条件相同, 仅二乙醇胺与氯化亚砜物质的量比不同条件下β, β′-二氯代二乙基胺盐酸盐的产率。 由表4可以看出, 二乙醇胺与氯化亚砜物质的量比为1∶2时产率为67.5%, 随着氯化亚砜的增多, 产率提高, 物质的量比为1∶2.3时达到最高为78.7%, 氯化亚砜继续增加产率下降, 原因是生成的β, β′-二氯代二乙基胺盐酸盐可溶于氯化亚砜。剩余过多氯化亚砜需要延长加热时间才能除去, 产生大量污染性气体, 并且加热时间过长易导致β, β′-二氯代二乙基胺盐酸盐氧化变红棕色。 2.2 环合反应的影响因素 2.2.1 减少废液量、提高产率的方法,尽量使用催化氧化法 本文采用的方法是β, β′-二氯代二乙基胺盐酸盐与取代苯胺在水中反应并加入缚酸剂, 发生环合反应生成取代苯基哌嗪盐酸盐。目标产物不溶于水, 直接从水溶液中析出。简化了后处理操作, 大幅度减少污染性废液量;也不需要使用催化剂, 成本较低。值得注意的是反应物取代苯胺不溶于水, 使两种原料处于不同的两相, 分子碰撞机会减小, 解决的方法是使用相转移催化剂