2023免疫检查点抑制剂治疗肝细胞癌的研究进展 .pdf

2023免痕检查点抑制剂治疗肝细胞癌的研究进展 摘要 肝癌的发病率及死亡率在全球恶性肿瘤中均位居前列。初诊的肝细胞 癌(hepatocellular carcinoma , HCC )患者大多已处于晚期，失去 手术根治的机会，全身治疗成为主要的治疗手段。随着免疫检查点抑 制剂 (immune checkpoint inhibitors , ICIs )的出现，多种 ICIs 被 批准用于晚期HCC患者, ICIs联合抗血管生成药物为主的靶向药物的 治疗方案也被证实比ICIs单药效果更佳。但是，无 是单药ICIs还是 联合治疗方案，多数患者仍不能从中获益。根据患者治疗的不同目标， 通过肿瘤标记物选择不同的治疗方案是目前临床面临的挑战。本文对 目前ICIs以及联合不同药物和局部治疗在HCC的临床研究进展、预 测疗效和预后的生物标记物以及耐药性相关问题进行综述。 刖目 肝细胞癌 (hepatocellular carcinoma , HCC )的发病率在全球恶性 肿瘤中位居第6位，死亡率居第2位［1］。多数患者初诊时已有血管、 淋巴管或远处转移，导致手术无法根治。近年来，以纳武利尤单抗和 帕博利珠单抗为代表的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors , ICIs)打破了以抗血管生成药物为主的靶向药物的〃垄断" 地位，但单药ICIs 的有效率不足20%［2］。几项探索ICIs联合抗血管 生成为主的靶向药物的研究结果令人鼓舞， 使晚期HCC进入全新的免 疫治疗时代［3-6］。目前，ICIs联合抗血管生成为主的靶向药物成为一 线标准治疗。但是，ICIs单药以及联合抗血管生成靶向药物并不 使 所有患者获益，不同联合方案具有各自的优势及不足。本文对ICIs治 疗晚期HCC 的最新进展和可用于预测疗效的标记物进行综述。 01、ICIs 单药 免疫检查点是由免疫细胞表达并调节免疫功能的分子，异常表达会影 响肿瘤的发生、发展，而ICIs正是通过抑制免疫检查点，恢复或增强 免疫细胞对肿瘤的杀伤，起到治疗肿瘤的目的。 1.1 PD-1/PD-L1 抑制剂 PD-1抑制剂通过竞争性阻断PD-1信号，恢复T细胞对肿瘤的免疫作 用。CheckMate-040研究率先探索了纳武利尤单抗二线治疗HCC 的疗效，结果客观缓解率(objective response rate ,ORR )为 14 0% , 中位总生存时间(median overall survival , mOS )为 15 1 个月。 CheckMate-459研究进一步比较纳武利尤单抗与索拉非尼的疗效， 由于ORR比索拉非尼显著提高，且 安全性良好，纳武利尤二线治疗的 地位得到巩固［7］。在KEYNOTE-224研究中，帕博利珠单抗表现出 持久的抗肿瘤活性，同样获批二线治疗［8］。在亚洲人群中，与 安慰剂 相比，帕博利珠单抗二线治疗显著延长患者的mOS并提高ORR ,但 3 ~ 5级免疫相关不良事件(irAEs )发生率更高［9］。卡瑞丽珠单抗、 度伐利尤单抗、阿特珠单抗和替雷利珠单抗都因具有相似的临床获益， 相继批准用于晚期HCC 的二线治疗。 1.2细胞毒性T淋巴细胞抗原4抑制剂 曲美木单抗和伊匹木单抗是针对细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4； CTLA-4 )受体的人源化单克 隆抗体,通过阻断外周淋巴器官中的抑制性CTLA-4信号传导，启动 幼稚T细胞，引起抗肿瘤免疫反应。随着对药理机制研究的深入，认 为此类药物并非直接作用于免疫检查点，而是清除Treg细胞。一项 研究表明曲美木单抗可改善合并慢性乙肝的HCC患者的疗效及预后， 但该类药物的不良反应如皮疹、结肠炎、腹泻等比PD-1/PD-L1抑制 剂明显［10］。目前，伊匹木单抗治疗晚期HCC有多项临床研究 (NC NC NC)正在进行中。 1.3其他类型的ICIs 除了 PD-1/PD-L1和CTLA-4以外，其他免疫检查点在肿瘤的发生、 发展中也起到重要作用，如TIM・ 3. LA -3、0X40、TNFRSF、TI IT 等，针对这些靶点的抑制剂也相继出现。Ivuxolimab是特异性针对 0