辅酶还原酶抑制剂详解演示文稿.pptVIP

7-135也可用碘/乙酰过氧化物进行脱羧碘代反应，得到7-139，收率74% 当前第62页\共有114页\编于星期五\13点 母环与侧链的连接 芳杂环与侧链的缩合反应 其他合成方法 当前第63页\共有114页\编于星期五\13点 卤代甲基芳香化合物与含醛基6碳侧链缩合  Wittig反应或Wittig-Hornor反应是合成HMG-CoA还原酶抑制剂药物采用较多的方法 当前第64页\共有114页\编于星期五\13点 由各种相应的卤代甲基芳香环类化合物7-140制成的膦依立德试剂7-140和含醛基的侧链7-140，在碱性条件下缩合得7-140，再经脱羟基保护基、水解和成盐得到相应的HMG-CoA还原酶抑制剂药物，如7-5 当前第65页\共有114页\编于星期五\13点 当前第66页\共有114页\编于星期五\13点 在二-(三甲基硅基)氨基钠(NaHDMS)作用下，膦依立德7-144与醛7-51低温缩合得到反式-7-145(67.5%)，再经脱保护、水解和成盐得7-7[31] 当前第67页\共有114页\编于星期五\13点 Kaiyama [5,10]报道，7-138与7-51在碱性、低温条件下缩合得到E-7-146和Z-7-146。碱对E式与Z式比例有影响，若使用正丁基锂，E：Z＝59：41，若使用正丁基锂加2,2,6,6-四甲基哌啶，E：Z＝95：5。E-7-146在三氟乙酸中脱保护并形成内酯，再经水解和成盐可得7-8。 当前第68页\共有114页\编于星期五\13点 卤代芳杂环与含炔基的7碳侧链缩合 Takahashi 等[32]报道，在催化剂t-Bu3P.Pt(CH2=CHSiMe2)2O作用下，7-71与ClMe2SiH进行氢化硅烷化得7-147和7-148 (7-147：7-148=96：4)，在(n-Bu)4NF，二-(烯丙基氯化钯), 于THF中与碘代芳杂环7-139进行交叉-偶联反应得7-149和7-150，7-149收率80％，再经脱保护、水解和成盐得7-8 当前第69页\共有114页\编于星期五\13点 当前第70页\共有114页\编于星期五\13点 Miyachi[33]等报道，硼化物也可作为交叉-偶联试剂，7-151在二-(二异戊基)-硼化氢(Sia2BH)和NaOEt/EtOH条件下进行氢化硼烷化得7-152，在催化剂PdCl2作用下，与7-139进行交叉-偶联反应得7-153，两步收率99％。也可用9-硼二环[3.3.1]壬烷(9-BBN)代替Sia2BH，两步收率为93％，7-153再经脱保护、水解和成盐得7-8。 当前第71页\共有114页\编于星期五\13点 当前第72页\共有114页\编于星期五\13点 芳醛与含磺酰基6碳侧链缩合 此缩合按Julia-Kocienski Olefination反应进行，芳醛7-154与含磺酰基的侧链7-76，在二-(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)作用，低温条件下缩合得7-155，经进一步反应可制备7-5～7-7 当前第73页\共有114页\编于星期五\13点 当前第74页\共有114页\编于星期五\13点 芳醛与膦酸酯6碳侧链缩合 芳醛7-156与7-84在回流条件下缩合，柱层析纯化后得7-157(41%)，再经选择性还原、水解和成盐制得7-7 当前第75页\共有114页\编于星期五\13点 当前第76页\共有114页\编于星期五\13点 含氨基7碳侧链的成环缩合 这类反应用于制备7-6。此缩合按Paal-Knorr反应进行，含芳基的1,4-二羰基物7-117与含氨基的侧链7-93加热环合，再脱保护、水解和成盐制备7-6 当前第77页\共有114页\编于星期五\13点 当前第78页\共有114页\编于星期五\13点 其他合成方法 当前第79页\共有114页\编于星期五\13点 HMG-CoA还原酶抑制剂的合成，除上述方法外，还有在芳杂环上延长侧链，再通过立体选择性还原得到 当前第80页\共有114页\编于星期五\13点 Roth 报道[36]，醛7-160和S(+)-2-乙酰氧基-1,1,2-三苯基乙醇(7-161) 在正丁基锂作用下缩合，重结晶纯化可得几乎单一异构体的7-162 (R,S：S,S＝97.4：2.17)、经酯交换，与乙酸叔丁基酯缩合得7-164，再经选择性还原得7-165、水解、成盐得7-6 当前第81页\共有114页\编于星期五\13点 Orin等以取代丙烯醛7-166为原料，经相似方法合成了7-5[ 当前第82页\共有114页\编于星期五\13点 Mikio[36,37]等报道芳醛7-156和(Z)-2-乙氧基乙烯锂(7-171)缩合得7-172，再经对甲磺酸脱水得7-173；或7-156与7-