多西环素研究进展-《湖北畜牧兽医》(2012年12期).docx

龙源版权所有 多西环素研究进展作者：赵婵娟来源：《湖北畜牧兽医》2012年第12期 摘要：多西环素作为半合成类抗菌药，其抗菌活性和组织穿透力表现强，并具有体内分布广、临床上使用无明显肾毒性副作用、半衰期较长、较高的生物利用度等诸多优点，广泛应用于兽医临床。对其理化性质、抗菌原理及活性、药动学特征、生物转化和临床应用等方面研究进展进行了概述。 关键词：多西环素；抗菌原理；药动学特征；研究进展 中图分类号：S859.79+6 文献标识码：B 文章编号：1007-273X（2012）12-0010-04 多西环素（Doxycycline）又名脱氧土霉素、强力霉素，为四环素类常见抗菌药物之一。其化学名称为6-甲基-4-（二甲氨基）-3，5，10，12，12α-五羟基-1，11-二氧代-1，4，4α，5，5α，6，11，12α-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物，分子式为C22H24N2O8（图1），分子量为512.93[1]。多西环素作为半合成类抗菌药，其抗菌活性和组织穿透力强，并具有体内分布广，临床上使用无明显肾毒性副作用，半衰期较长、较高的生物利用度等诸多优点。盐酸多西环素对革兰氏阳性菌、阴性菌、支原体、衣原体和立克次氏体等有明显的抗菌效果。盐酸多西环素粉针剂、注射液等多种制剂在我国兽医临床上已得到较为广泛的应用。目前，主要用于防治畜禽支原体（M. Pneumonia）感染引起的肺炎，大肠杆菌（E.coli）、沙门氏菌（Salmonella）引起的腹泻，布氏杆菌病（Brucellosis）、鹦鹉热（Psittacosis）以及水产养殖、养蜂中多种感染性疾病的预防和治疗[2，3]。 1 理化性质 四环素类为具有α并四苯衍生物，引起该类药物表现不同的生物学特性的关键在于其四环素母核5、6、7位置上取代基的不同[4]。与同类药物比较，盐酸多西环素因其四环素母核5、6取代基不同，所以其脂溶性表现较好，使透过生物膜的穿透能力大大提高，体内吸收快速且分布广泛[5]，其抗菌活性也增强，表现为其可以对细菌產生杀菌作用。因此，使用盐酸多西环素也可降低其耐药菌株的产生，同时表现出与天然四环素类无明显交叉耐药性，而且在体内代谢的消除半衰期t1/2β长达15～22h，其持续的治疗作用表现较好。 临床上常用的多西环素的药物形式为其盐酸盐（Doxycycline Hyclate），物理形状为结晶性粉末状，颜色为淡黄色或黄色，无臭而味苦。在水或甲醇中易溶解，乙醇或丙酮中呈现微溶状态，在氯仿中则几乎不溶解[6]。而盐酸多西环素水溶液的稳定性极差，当pH在2.0～3.0时，1%盐酸多西环素水溶液的解离常数可为3.5、7.7和9.5，此种理化状态极容易发生氧化反应。由此可见，当使用普通片剂、可溶性粉剂或预混剂时，对动物特别是单胃动物盐酸多西环素将因为氧化或解离而失效。降低其使用效果，严重影响该药的临床使用。如何解决以上问题成为困扰药学的重要问题之一。 2 抗菌原理与抗菌活性 2.1 抗菌机理 盐酸多西环素的抗菌原理是与细菌核蛋白体A单位特异性结合，具体位点表现在细菌核蛋白体 30 S亚基上，阻断氨酰tRNA结合到mRNA，达到阻止肽链延伸的目的，使细菌蛋白质合成受阻表现为抑杀细菌的作用。再者，盐酸多西环素可以导致细菌细胞膜通透性增大，使细菌细胞内的遗传物质和其他重要成分外泄，阻止蛋白质肽链释放，抑制细菌DNA复制等综合作用产生抑杀细菌的药理作用。盐酸多西环素还具有抗炎、抗肿瘤作用[7]，主要表现在盐酸多西环素具有对细胞凋亡（Apoptosis）的阻止作用，对齿龈的成纤维细胞生长和机体中创伤愈合起促进作用，并对由炎症细胞作用而形成的特定间质金属蛋白酶（MMPs）表现出抑制作用。 2.2 抗菌活性 作为广谱抗生素的盐酸多西环素，具有广谱、高效和长效等诸多优点，对许多细菌都具有抑制或杀灭的作用。在类别上，因抑菌作用快速，归属于快速抑菌剂类，浓度高时表现为杀菌作用。作为半合成类的第二代四环素类药物，其抗菌谱和第一代四环素相类似，但抗菌活性则比第一代的金霉素、四环素、土霉素等提高了4倍[8，9]，是目前临床上常用的抗菌活性最强的四环素类抗菌素。 盐酸多西环素的抗菌谱广，包括肠球菌（Enterococcus）、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、金黄色葡萄球菌（Staphyloccocus aureus）、炭疽杆菌（Bacillus anthraci）、大肠杆菌（E. coli）、沙门氏菌（Salmonella）、流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）、布氏杆菌（Brucella）、衣原体（Chlamydia）、支原体（mycoplasma）、立克次氏体（Rickettsia）、螺旋体（Spirochaeta）等，同