PARP抑制剂的前世今生.pptx

PARP抑制剂的前世今生PARP的发现历史——肿瘤领域研究热潮首个PARP蛋白PARP1于50多年前被发现，其在DNA修复、维持基因组完整性、健康和疾病的多种代谢和信号转导过程中发挥着重要作用自20世纪70年代以来， PARP生物学领域的研究扩张迅速，迄今为止，已发表了2万多篇关于PARP蛋白的相关文章1966、 1967年发现PAR和PAR化修饰1980年第一代PARP抑制剂PARP可识别单链断裂1991年 第二代PARP抑制剂2005年第三代PARP抑制剂2019年MacroH2A1通过PARP调控细胞死亡和DNA修复2003年-2011年2016年2019年1966年-1982年1991年-1999年2014年：PARP抑制剂正式获批临床应用FDA和EMA批准了首个PARP抑制剂，奥拉帕利用于BRCA1/2胚系突变卵巢癌患者的靶向治疗此后，奥拉帕利被批准用于多种恶性肿瘤 (乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌) 治疗Curtin NJ, et al. Nat Rev Drug Discov. 2020 Oct;19(10):711-736. Nature:PARP抑制剂的问世是近20年人类癌症研究领域的里程碑之一2005年：PARP抑制剂初露锋芒2014年：PARP抑制剂正式获批临床应用Alan Ashworth团队与KuDOS制药公司合作进行了两项具有里程碑意义的研究，表明:DNA修复肿瘤抑制基因BRCA1和BRCA2发生突变的人类癌细胞对PARP抑制剂具有选择性敏感体外实验和小鼠实验均显示出较大的治疗指数FDA和EMA批准了首个PARP抑制剂，奥拉帕利用于BRCA1/2胚系突变卵巢癌患者的靶向治疗此后，奥拉帕利和其它三种PARP抑制剂已被批准用于其它几种恶性肿瘤(乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌)治疗Milestones in cancer. Nature Milestones. 10 December 2020.奥拉帕利引领DDR精准治疗的发展:临床研究结果10次发表NEJM2009Ⅰ期临床BRCAm实体瘤2012Ⅱ期临床铂敏感复发性卵巢癌Ⅱ期临床BRCAmmCRPC2015Ⅲ期临床gBRCAm转移性乳腺期临床BRCAm新诊断晚期卵巢癌2019Ⅲ期临床gBRCAm转移性胰腺癌2019Ⅲ期临床HRD新诊断晚期卵巢癌Ⅲ期临床HRRmmCRPC rPFS分期临床HRRmmCRPC OS分析2021Ⅲ期临床gBRCAm早期乳腺癌Fong PC, et al. N Engl J Med. 2009 Jul 9;361(2)123-34. Ledermann J, et al. N Engl J Med. 2012 Apr 12;366(15)1382-92. Mateo J, et al. N Engl J Med. 2015 Oct 29;373(18)1697-708. Robson M, et al. N Engl J Med. 2017 Aug 10;377(6)523-533. K Moore, et al. N Engl J Med. 2018 Dec 27;379(26)2495-2505. Golan T, et al. N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4)317-327. Ray-Coquard I, et al. N Engl J Med. 2019 Dec 19;381(25)2416-2428. de Bono J, et al. N Engl J Med. 2020;382(22)2091-2102. Hussain M, et al. N Engl J Med. 2020 Dec 10;383(24)2345-2357./media-centre/press-releases/2021/olympia-trial-of-lynparza-idmc-recommend-early-analysis.htmlPARP抑制剂通过两大途径发挥作用抑制PARP蛋白的活性1PARP抑制剂通过与NAD+竞争性结合，抑制催化NAD+分解的酶活性，从而抑制PARP以及细胞核内靶蛋白的PARylation过程PARP抑制剂通过抑制DNA损伤位点的修复蛋白募集，引起不可修复的损伤，导致细胞毒性从DNA上解离与受损DNA结合自动DNA 捕获2结合PARP抑制剂通过诱导复制叉停滞或塌陷阻断细胞复制，PARP抑制剂由于阻止PARP与DNA的解离，使损伤的DNA链持续陷入单链断裂中，导致进一步的双链断裂，进而导致细胞死亡捕获催化活性抑制停滞的DNA复制叉停滞的DNA复制叉DNA损伤应答中PARylation和PARP抑制的机制引自文献：Min A, et al. Cancers