多黏菌素临床应用国际及中国专家共识.pptx

多黏菌素临床应用国际及中国专家共识瞿长春 呼吸内科主任医师广州市老年医院一、多黏菌素概述二、多黏菌素PK/PD与药效学特性三、多黏菌素剂量、用法四、多黏菌素的临床应用五、多黏菌素的异质性耐药六、 多黏菌素的禁忌证及相对禁忌证七、 多黏菌素的不良反应一、概述1、多黏菌素是碱性多肽类抗生素，近年来随着对碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌等细菌耐药形势日益严峻，临床重新启用。2、我国常用的有多黏菌素B和多黏菌素E。一、概述多黏菌素的化学结构式多黏菌素B：R1=H，R2=D-Phe，常用剂型为硫酸多黏菌素B；多黏菌素E：R1=H，R2=D-Leu，常用剂型是硫酸黏菌素和黏菌素甲磺酸盐（CMS）；黏菌素甲磺酸盐：R1=-CH2-SO3H，R2= D-Le多黏菌素B和E1、多黏菌素B常见为硫酸盐制剂，可直接使用，起效快速，疗效稳定，基本不经过肾脏排泄，适用于严重感染的治疗，有更优的药代动力学特性和更低的肾毒性风险。2、多黏菌素E常以甲磺酸钠盐（colistin methanesulphonate，CMS）的制剂存在，它是一个非活性前药，需在体内转化成活性成分多黏菌素E（colistin）而发挥药效，因此，其转化过程慢且不稳定，个体差异大，与肾功能相关性高，患者肌酐清除率＞80 mL/min，多黏菌素E浓度难以达标,但CMS在尿液中浓度较高，适用于尿路感染的治疗。3、危重病患者、肾功能异常、间歇性血液透析和持续肾脏替代治疗对CMS的药代动力学有显著影响，且CMS和多黏菌素E均可被肾脏替代治疗清除。二、多黏菌素的药物代谢动力学与药效学特性（一）药物代谢动力学1、分子量相对较大，且为亲水性，故口服很少吸收，不易渗入胸腔、关节腔和感染灶内，也不易透过血-脑屏障，表观分布容积小(约1.39L/kg)。2、多黏菌素B主要通过非肾途径清除，尿中的原型药物 < 1%，肾功能不会影响多黏菌素B血浆浓度。二、多黏菌素的药物代谢动力学与药效学特性（一）药物代谢动力学3、硫酸黏菌素为多黏菌素E，主要通过肾脏以外的途径清除。研究显示，肾清除率为103 mL/min，多黏菌素E肾清除率仅为1.9 mL/min；4、CMS在体内转换成多黏菌素E起效，70%的CMS以原型经肾脏排出，主要通过肾脏清除；5、危重病患者、肾功能异常、血液透析和CRRT对CMS的药代动力学有显著影响，且CMS和多黏菌素E均可被肾脏替代治疗清除。二、多黏菌素的药物代谢动力学与药效学特性（二）多黏菌素静脉给药后体内过程变化二、多黏菌素的药物代谢动力学与药效学特性（三）药效学1、多黏菌素是浓度依赖性抗生素，有一定的抗生素后效应(PAE)，但PAE较短，浓度降低后细菌快速重新生长。其抗菌活性与浓度-时间曲线下面积和最低抑菌浓度的比值（AUC/MIC）相关。2、是一种快速杀菌药，对生长繁殖期和静止期细菌均有杀菌作用。二、多黏菌素的药物代谢动力学与药效学特性（三）药效学3、多黏菌素的抗菌作用机制：（1）其分子中的聚阳离子环与革兰阴性杆菌细胞膜上的磷酸基结合，致细胞膜通透性增加，细胞内的嘌呤、嘧啶等小分子物质外漏，细菌膨胀、溶解死亡；（2）可经囊泡接触途径，使细胞内外膜之间的成分交叉，引起渗透不平衡，导致细菌膨胀、溶解；（3）氧化应激反应导致羟自由基的积累，破坏细菌的DNA；（4）具有中和内毒素作用二、多黏菌素的药物代谢动力学与药效学特性4、多黏菌素的抗菌谱：（1）多黏菌素B和E在抗菌谱上基本保持一致，属窄谱抗菌药物；（2）对绝大多数革兰阴性杆菌如铜绿假单胞菌、不动杆菌属、气单胞菌属、大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、枸橼酸杆菌具有较强的抗菌活性；（3）对流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、嗜肺军团菌、沙门菌属和志贺菌属抗菌活性欠佳；而所有革兰阳性菌、厌氧菌以及部分革兰阴性球菌（淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌）、支原体、衣原体、变形杆菌、摩根菌属、沙雷氏菌属、伯克菌属、寄生虫固有耐药。二、多黏菌素的药物代谢动力学与药效学特性5、多黏菌素MIC折点：二、多黏菌素的药物代谢动力学与药效学特性6、多黏菌素B和多黏菌素E的对比三、多黏菌素的剂量、用法1、由于多黏菌素制剂产品来自不同国家，各国剂量描述方式均不同，因此，理解剂量换算是合理使用多黏菌素的基础。2、欧洲、印度是以国际单位（InternationalUnit，IU）来描述剂量，美洲、东南亚、澳洲以多黏菌素碱基活性（CBA）的mg来计算剂量。3、硫酸多黏菌素B制剂：1 mg=1万 IU 多黏菌素E制剂：1 mg CBA=2.4/2.7mg CMS 1 mg CMS=12500单位CMS 100万 IU=30/33mgCBA=80mg CMS三、多黏菌素的剂量、用法多粘菌素B1 万U=1mg50万U/瓶=50mg/瓶 多黏菌素B的负荷剂