第二章-烃化反应(药物合成).ppt

抗胆碱药-胃长宁 四、羰基化合物a位C-烃化 1.活性亚甲基化合物的C-烃化 (1)反应机理 亚甲基所连吸电子基团活性越强，亚甲基氢酸性越大：NO2>COR’>SO2R1>CN>COOR1>SOR1>Ph (2) 影响因素 ① 烃化剂和碱的影响 伯卤代烃及磺酸酯为佳 仲、叔卤代烃及磺酸酯易消除 （4）应用特点 ①单烃化及双烃化 ②环状衍生物制备 ③ 引入烃基的次序：不同双烃基取代衍生物的制备 先引入大基团,后引入小基团 2. 醛、酮、羧酸衍生物的a位烃化 （1）反应机理 KC-enolate 非质子溶剂（aprotic solvent） 弱亲核性强碱 低温 较短的反应时间 TC-enolate 质子性溶剂 亲核碱 高温 较长的反应时间 说明 ①质子性溶剂-EC；非质子性溶剂-KC ②碱的作用： 和底物反应 去质子化后又成为共轭弱的共轭酸对平衡控制起重要重要 说明 ③ 一般地： 烯醇负离子酸性>碱的共轭酸酸性>溶剂的酸性 练习： 3.烯胺的C-烃化 （1）反应机理 相排斥 90% 10% A B A:稳定，B不稳定。要求N和C=C 共平面，故A稳定。 （2）应用特点 ①烯胺的制备 ② 烯胺的选择性烃化 66% 五、相转移烃化反应 有机相 水相 有机相 水相 有机相 水相 若不加R4NCl，反应几天也得不到壬腈，加入少量R4NCl后，2h即定量得到壬腈。 加冠醚，也可达到此目的 18-冠-6 冠醚与 络合，使 转移至有机相中，加速反应进行。 应用特点 （1）常用相转移催化剂 ①季铵盐 ②冠醚 ③聚醚 PEG、聚乙醇醚、杂环聚醚 （2）O-烃化 （3）N-烃化 （4）C-烃化 Lossen rearrangement. Example （7） Hinsberg Reaction （8）亚磷酸酯法 利用亚磷酸酯封锁伯胺，制备仲胺 （9）鏻鎓盐法 由鏻鎓盐反应，制备仲胺和叔胺 1.反应机理 二、芳香胺的N-烃化 另一种机理 2.应用特点 （1）卤代烃为烃化剂 （2）原甲酸酯为烃化剂 （3）脂肪伯醇烃化 (4)酰胺法 (5)还原烃化 （6）芳胺的N-芳烃化 U11mann反应 氯灭酸 三、杂环胺的N-烃化 1位酸性较强，应在碱性介质下反应才能甲基化；3位和7位酸性较弱，碱性较强，在近中性条件下可被甲基化。选择不同条件，可得不同产物。 咖啡因 可可碱 1.反应通式 2. 反应机理 第四节 碳原子上的烃化反应 一、芳烃的烃化 3.影响因素 （1）烃化剂结构的影响 反应速度:叔碳>仲碳>伯碳 RF>RCl>RBr>RI 最常用烃化剂：卤代烃、醇、烯，卤代烃、烯只需催化量AlCl3, 醇能与AlCl3络合，则需较大量催化剂。 供电子基(芳环上)有利于反应，吸电子基不利于反应 如： (不反应) （2）芳环结构的影响 （3）催化剂的影响 ①Lewis acid及其催化活性 强于质子酸 AlBr3>AlCl3>SbCl5>FeCl3>TeCl2>SnCl4>TiCl4>TeCl4>BCl3>ZnCl2 质子酸： HF>H2SO4>P2O5>H3PO4 (稳定) 4.应用特点 （1）烃基的异构化 温度、催化剂种类、活性、用量均可影响异构比例 （2）烃基的定位 强烈条件，常得到相当比例的间位产物 用BF3、H2SO4、FeCl3，主要得到对位产物 （3）其他烃化剂 二、炔烃的烃化 1.RI>RBr>RCl>RF 中等分子量的卤化物好,仲、叔及b位有侧链时易消除(强碱作用下)。 不易反应 2.需要无水操作，否则生成醇及醚等. 例如： 三、格氏试剂的C-烃化 1. 反应通式 芳香氯化物、氯乙烯不够活泼，难以形成格式试剂 2.反应机理 3.影响因素 （1）卤代烃结构影响 RI>RBr>RCl>RF (2) 溶剂的影响 Et2O、THF、烃类 如烷基卤化镁，不溶于烃类溶剂，可加入叔胺，利用N-Mg络合而溶解。 Schlenk平衡 （3）手性碳的影响 醚类-消旋程度较高；烃类-避免消旋 4.应用-伯、仲、叔醇的制备 多虑平 (2) 反应机理 碱催化机理: 酸催化机理: Nu (3)应用特点 ① 烷氧基醇的制备 ② 聚醚的制备 二、酚的O-烃化 1. 卤代烃为烃化剂 碱: NaOH、Na2CO3 溶剂：水、醇、丙酮、DMF、DMSO、苯、 二甲苯 试