磷酸二酯酶4抑制剂对急性缺血性脑卒中的防治研究-老年医学专业论文.docx

万方数据 万方数据 结 果 ········································································································· 48 讨 论 ········································································································· 50 结 论 ········································································································· 53 附 图 ········································································································· 54 参考文献 ··································································································· 56 攻读学位期间发表的学术论文 ······································································ 60 致 谢 ················································································································· 61 原创性声明 ······································································································· 62 泰山医学院硕士学位论文 泰山医学院硕士学位论文 磷酸二酯酶 4 抑制剂对急性缺血性脑卒中的防治研究 研究生：郝丕达 专 业：老年医学 导 师：孙保亮 教授 中文摘要 急性脑血管疾病，又称急性脑卒中，是人类三大致死性疾病之一。在临床上， 急性缺血性脑卒中在脑血管疾病发病率中位居第一，其次是脑出血或蛛网膜下腔出 血。存活下来的患者约 2/5 有不同的神经功能缺损，需依靠别人的帮助生活，给社 会及家庭带来沉重的负担。 急性缺血性脑卒中通常是指大脑中动脉等脑血管阻塞，缺血灶中心的血流量小 于正常水平的 10%～25%，这将导致快速发生的且不可逆的神经元损伤。急性脑梗 死启动的病理反应首先是脑组织缺血导致的细胞能量耗竭，ATP 生成不足，引起 cAMP 信号途径失调的瀑布级联反应。cAMP 作为人体细胞内重要的第二信使，参 与细胞新陈代谢的改变、氧自由基与兴奋毒性氨基酸的释放、细胞内钙离子聚集、 免疫反应与细胞突触的调节等。因此，缺血性脑卒中治疗策略首先是尽早恢复脑血 流量，尽快阻止 cAMP 信号的级联瀑布反应，挽救缺血的神经元，抑制细胞凋亡， 促进神经功能的恢复。然而，通过溶栓重建脑血流有严格的时间窗，只能使极少数 患者受益，因此，新的神经保护剂研发显得十分重要。磷酸二酯酶 4 (phosphodiesterase 4, PDE4)是环核苷酸（cAMP 和 cGMP）的唯一细胞内水解酶，可 专一性水解细胞内 cAMP，进而阻断 cAMP 的下游信号。PDE4 在中枢神经系统中均 有不同程度的表达，与神经系统重要的信号转导密切关联。因此，PDE4 可能成为急 性缺血性脑卒中预防与治疗研究的新靶点。 研究目的： 1、观察急性缺血性脑卒中神经功能恢复情况，探讨PDE4抑制剂罗氟司特或咯 利普兰预防性治疗对急性缺血性脑卒中的神经保护作用。 2、研究 PDE4 抑制剂罗氟司特或咯利普兰预防性治疗对急性缺血性脑卒中后的 脑组织 cAMP、pCREB、BDNF 的表达变化，并探讨 PDE4 抑制剂对缺血性脑损伤 的保护作用机制。 1 研究方法： 1、临床上常见的急性缺血性脑卒中采用光化学法诱导制做急性缺血性脑卒中模 型来模拟。选用 11～12 周龄，体重为 23～25g 健康成年雄性 C57BL/6J 品系的小鼠 50 只，随机将动物分为：假手术组、急性缺血性脑卒中模型组（Vehicle 对照组）、 10mg/kg 罗氟司特（Roflumilast）治疗组、3mg/kg 罗氟司特治疗组、0.5mg/kg 咯利 普兰（Rolipram）治疗组。给予 0.5mg/kg 咯利普兰、3mg/kg、1