药物研发中的新方法和新技术.ppt

基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。 碱基配对是反义核苷酸作用的基础。 反义核苷酸作为药物的条件： 制备方法简便、经济 具有一定的稳定性 具有较强的细胞通透性 能在靶细胞内保持一定的浓度 能与靶细胞内特定位点作用 不与其他生物大分子反应 反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节： 12－25范围，15－20较佳 反义核苷酸的类似物： 局部修饰(碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等) 骨架类似物(PNA等) 贡献： 生物医学领域：基因芯片可检测出疾病的遗传倾向并作出准确诊断，由此影响整个医疗模式；对制药工业，将可开发出很多基因水平的药物。 基因芯片的大规模应用将会大大缩短实现人类基因组计划的时间。 15、反义核苷酸 (Antisence Oligonucleotide) 能够与DNA或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。 反义核苷酸 mRNA * 药物研发中的新方法和新技术 1、手性药物和手性药理学 (Chiral Drug and Chiral Pharmacology) 手性药物： 是指含有不对称中心或手性中心的药物。 手性药物的对映体进入生物体内手性环境(如酶、蛋白质、受体等)，将被作为不同的分子加以识别匹配，因此在药效、药物动力学和毒理学方面均存在对映体选择性作用。 手性药理学： 研究手性药物对映体的药效和药代动力学，为合理使用手性药物提供科学依据的药理学分支学科。 手性药物的药理作用模型： 一种对映体为另一种对映体的竞争性拮抗剂。 两种对映体有不同的药理作用。 一种对映体有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用。 两种对映体都有治疗作用，但主要的副作用由中一种异构体产生。 对映体作用的互补性。 一种对映体有药理活性，另一种对映体无活性或活性弱。 对映体生物转化增加毒性。 意义： 手性药物和手性药理学在今后的药学研究中的作用将越来越大。 手性拆分和合成技术、分子生物学、结构生物学等的不断发展，将加速现有混旋体药物被拆分或用不对称方法被合成，以利于药物活性的提高和药物毒性的降低。 2、组合化学 (Combinatorial chemistry) 是指对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学库进行同步合成和筛选的方法，又称非合理药物设计。 组合化学的核心思想： 构建具有分子多样性的化合物库，然后进行高通量筛选，试图在其中找到具有生物活性的化合物。 组合化学的目前发展趋势： 与合理药物设计相结合，通过分子模拟和理论计算方法合理设计化合物库，一方面增加库中化合物的多样性(diversity)，提高库的质量；另一方面通过合理设计和分子模拟方法减少库中化合物的数量。 根据受体生物大分子结合位点的三维结构设计集中库(focus library)，提高组合化学物库的质量和筛选效率。 3、组合生物催化 (Combinatorial Biocatalyst) 是指将生物催化和组合化学结合起来，从某一先导化合物出发，用酶催化或微生物转化方法产生化合物库。 意义： 提高合成组合化合物库的效率。 因将生物转化技术应用于组合库合成，故可对合成的天然产物进行结构改造，合成类天然产物数据库(nature product-like library)和人工天然产物，增加天然产物的分子多样性。 组合生物催化的进展： 利用生物催化的选择特异性，建立小分子化合物库。 利用生物催化的底物的广谱性，采用“一锅煮”方法可得到多种衍生物。 建立天然复杂化合物库，与微生物和基因工程技术相结合产生大量的人工天然产物。 实现生物催化的高通量、自动化。 设计新的酶促转化方法，提高非水溶液中生物催化剂的活性，产生新的生物催化剂。 4、高通量筛选 (High-through-put Screening) 概念： 是指运用计算机控制的高敏化和专一性筛选模型，对大量化合物的药效进行微量样品的自动化测定。 意义： 是一种灵敏度高、特异性强、微量快速的筛选新模型和新技术，大大加快了新药研发的步伐。 5、化学信息学(Chemoinformatics) 概念： 从各种信息源中提取有用的信息，将数据转换成信息，信息转换成有效的知识，以加速新药先导化合物的发现和优化。 化学信息学的数据来自于各制药公司自己的积累、化学品公司、数据库公司和文献，组合化学样品库的合成和高通量筛选是化学信息学的新的数据来源。 6、生物信息学（Bioinformatics） 定义： 包括生物信息的获取、处理、存储、传播、分析和解释等方面的