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肺癌MET基因放大而活化ERBB3讯号传递以致对Gefitinib产生抗药性
肺癌 MET基因 放大而活化 ERBB3訊號傳遞以致對Gefitinib產生抗藥性
論 文:Jeffrey A. Engelman, et al. 2007. MET Amplification Leads to Gefitinib Resistance in
Lung Cancer by Activating ERBB3 Signaling. Science 316, 1039
報告者 :蔡政良
講評 老師 :王憶卿 教授
時間 :13:00~14:00, Oct. 24, 2007
地點 :Room 601
摘要 :
肺癌 具有高 致死率及復發 率。約80%肺癌 案例為非小細胞肺癌 ,其餘 為小細胞肺癌 。與正常細
胞相似 ,肺癌細胞也會 表現所謂 Epidermal growth factor receptor (EGFR) ,但肺癌細胞
其EGFR常常過度表現或活化 而使細胞 生長不受控制 。因 此 ,EGFR為目前肺癌臨 床上許 多標
1
靶藥 物的目標 。Gefitini則b 是 其中 一種 抑制EGFR的標靶藥 物 。然而,在EGFR過度活化的癌
2
細胞中常常會 對藥物產生抗藥性 ,其中 50%原因 為EGFR上產生第 二個 突變(T790M) ,始得癌
細胞足 以耐受抑制劑 。除 此之外 ,其他肺癌細胞對於EGFR抑制劑的 抗藥機制仍 然不明 ,因 此
本篇作者 希望針對其他可能的 抗藥 機制進行探究 。首 先 ,作者利用 EGFR突變的肺癌細胞株
(HCC827) ,經過六個月篩選 出對於Gefitinib具抗藥 性的 細胞株(HCC827 GR) 。作者發現抗藥
細胞株中 其MET基因被放大許 多倍 。MET也是細胞表面受體 ,其過度 表現或活化影響細胞 生
3
長使得細胞不受 控制 。在MET被過度放大的 抗藥細胞株中 ,MET持續活化 ERBB3進而使下
游PI3K/Ak訊t 息也被持續活化 。EGFR下游訊息傳遞正好也是透過PI3K/Akt ,因 此作者認 為當
肺癌細胞受 到EGFR抑制劑Gefitinib抑制EGFR活 性後 ,肺癌細胞透過放大MET來維持
與EGFR相同的 下游訊息路徑進而使細胞能夠存活 ,也就是所謂 抗藥 性 。最後 ,作者 針對產生
抗藥性的細胞株同時合併 EFGR以及 MET抑制劑則能有效抑制抗藥細胞 生長。根據這篇研究 ,
臨 床上如果發現肺癌 病人對於Gefitinib產生抗藥 性則 我們可朝細胞可能 產生MET這條 抗藥 機
轉 ,因 此嘗試同時 給予病人EGFR以及 MET抑制劑或許能提供 病人莫 大幫 助。
參考資 料 :
1. Janne, P. A., Engelman, J. A. Johnson, B. E. Epidermal growth factor
receptor mutations in nonsmallcell lung cancer: implications for treatment and
tumor biology. J Clin Oncol 23, 322734 (2005).
2. Kosaka, T. et al. Analysis of epidermal growth factor receptor gene mutation in
patients with nonsmall cell lung cancer and acquired resistance to gefitinib.
Clin Cancer Res 12, 57649 (2006).
3. Birchmeier, C., Birchmeier, W., Gherardi, E. Vande Woude, G. F. Met,
metastasis, motility and more. Nat Rev Mol Cell Biol 4, 91525 (2003).
Fig. 1與正常 HCC827細胞株相比,抵抗Gefitini的b HCC827 GR5細胞株MET磷酸化情形較
多,而給予Gefitinib刺激
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