喜树碱全合成的研究进展1.doc

喜树碱全合成的研究进展 喜树碱全合成的研究进展喜树碱是一种植物抗癌药物，最初由美国科学家Wall等人从中国中南、西南分布的喜树中提取得到。20世纪70年代的研究发现喜树碱对胃癌、结肠癌、慢性粒细胞性血友病等多重恶性肿瘤均有一定疗效，从而引起人们的广泛关注。通过历来学者的研究，喜树碱的合成方法已经有了很大的突破，但是，喜树碱的天然资源分布极其有限，加上现在大多数合成方法制备为消旋产物异构体才有生物活性，无法适应大批量生产而用于临床。因此，喜树碱的合成方法很值得探讨。 1966年美国的Monroe E. Wall 首次从喜树茎的提出物中分离出喜树碱（Camptothecine CPT)。尤其具抗癌活性被证实后, 引起了一些合成化学家的兴趣, 并对其合成进行了研究且近两年日趋活跃. 近几年，喜树碱在合成上面已经取得了很大的进展，但是仍然存在合成路线长、收率低等不足，还有很大改进余地。课题研究的目的对我来说就是初步了解和掌握喜树碱及其相关衍生物的合成路线，就现阶段关于喜树碱的研究成果进行整合，然后对这些合成路线的优缺点有一定的了解，对每种喜树碱类药物对治疗疾病的效果有初步的认识。只有这样，才能不断地进行合成路线改进，提高收率，降低成本，从而使喜树碱类的药物更好的发挥作用，因此，喜树碱的合成的改良，对于抗肿瘤药物的研发起到重要作用。 最早报道 CP T 手性合成的是 Corey 等 [ 8 ] 。尽管该方法产率很低 ,但极有创意 ,通过手性的假酸氯代物 ( 环 E) 与三环二胺 ( 环 A ,B ,C) 反应 ,经中间体 r2醛2t2胺环化形成环 D 。环 E 中 3 ,42二取代呋喃α2羟酸 ( 6) 的拆分经非对映异构体喹啉盐和内酯中季羟基的保护形成有光学活性的 7 ,光照氧化 ,DM F 中经 SOCl2 处理得 8 ,再经三环胺 ( 9) 缩合即可到到 ( S) 2CP T 。 Ejima 等 [ 10 ] 则通过一个新的非对映异构体乙基化反应过程合成 ( S) 2CP T 。即借助吲哚衍生物13a～13f 的非对映异构乙基化 ,以 N2取代 ( R) 2脯氨酸为立体控制单元形成相应的旋光性物质 ( S) 214a214f 。室温下用异丙醇处理得 ( S) 214a 。经还原乙酰化 、水解 、内酯化等步骤形成中间体 ( S) 216 。脱酮 ,与化合物 17 缩合 ,即可得产物 。 Comins 等 [ 11 ] 的合成战略也是先合成 D , E 环 ,原料 22氯262甲氧基2吡啶经 6 步反应 ,形成羟基内酯 24 ,嗅代喹啉 27 则由 22氯喹啉经醇化 ,溴化制得 。在 t2BuO K/ DM F 中通过 N2烷基化将两者连接成三环中间体 28 。再利用 Heck 反应关环 C ,即可制得 ( S) 2CP T 。10 步反应总产率为 12 %。 另外 ,Murata 等 [ 16 ] 从 2 ,62二氯吡啶出发 ,经烷基锂化 、卤素 - 金属置换 、甲基吡啶甲磺酸盐在 Pd催化下的羰基化等步骤 ,合成 ( S) 2CP T 。 　利用生物技术生产喜树碱 愈伤组织培养: 在植物次生代谢产物生产中, 利用细胞悬浮培养技术生产次生代谢产物是一种有效的途径, 目前已有利用植物细胞培养的方法生产喜树碱的报道。Sakato、M is2ava、V an Hengel、W iedenfied 以及张冬艳等[9 ]已经对喜树 愈伤组织报道作过大量的研究, 但是由于喜树碱的量太低而无法用于生产。刘文哲[25 ]以含喜树碱最高的幼叶为外植体, 进行了愈伤组织的诱导和培养, 通过优良细胞系的筛选, 使愈伤组织中喜树碱的量提高到0. 02% , 达到了原植物的33. 3% 到50%。Helmut 等[26 ]则首次报道了在喜树苗和愈伤组织中含有102羟基喜树碱。 毛状根培养: 由于生物碱的生物合成和积累受到细胞发育和环境因子的严格调控[27 ] , 建立适合生物合成和积累的细胞类型是离体生产喜树碱所必需的。利用毛状根培养技术生产植物次生代谢产物是一种非常有效的方法, 因为毛状根具有非常强大的次生代谢产物积累能力。毛状根培养是利用发根农杆菌Agrobacterium rh iz og enes 将R i 质粒的T 2DNA 转入植物组织中, 使得植物体不需要生长激素诱导, 就能产生根,可避免植物体长期培养于生长激素中, 导致生物碱合成能力下降。毛状根培养可避免植物来源短缺及环境限制, 利用发根农杆菌转化产喜树碱的植物, 建立毛状根培养生产喜树碱及其衍生物, 是缓解喜树碱原料不足的有效途径。目前, 产喜树碱的短小蛇根草和喜树的毛状根培养系统都已经建立。Devanand 等[28 ]以臭味假柴龙树