药物化学 第一节 拟胆碱药.ppt

*第三章外周神经系统药物PeripheralNervousSystemDrugs*传入传出拟胆碱药，抗胆碱药全部副交感神经，全部交感神经节前纤维，极少节后；拟肾上腺素，抗肾上腺素药大部分交感神经节后纤维*拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药组胺H1受体拮抗剂局部麻醉药*第一节拟胆碱药CholinergicDrugs*乙酰胆碱的作用（Acetylcholine，ACh）化学递质躯体神经交感神经节前神经元和全部副交感神经*乙酰胆碱的生物合成在突触前神经细胞内*乙酰胆碱的失活被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活*胆碱能受体分类及生理效应烟碱型（N）N1神经节兴奋；毒覃碱型（M）心脏抑制，血管扩张，平滑肌收缩，缩瞳，汗腺分泌增加；N2骨骼肌收缩；*M-胆碱受体毒蕈碱型受体对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上*N-胆碱受体烟碱型胆碱受体对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上*拟胆碱药分类胆碱受体激动剂氯贝胆碱，毛果芸香碱；（直接拟胆碱药）胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明，毒扁豆碱；（间接拟胆碱药）*一、胆碱受体激动剂乙酰胆碱的靶点是胆碱受体M-和N-产生M样作用及N样作用*胆碱受体激动剂分类胆碱酯类胆碱能受体激动剂氯贝胆碱、氯醋甲胆碱、卡巴胆碱生物碱类胆碱能受体激动剂毛果芸香碱选择性作用于M受体亚型的激动剂西维美林*氯贝胆碱BethanecholChloride*1、结构和化学名（±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride123*2、发现先导物-乙酰胆碱乙酰胆碱具有十分重要的生理作用无临床实用价值-选择性不高-极易被水解在胃部酸水解在血液化学或胆碱酯酶水解*对乙酰胆碱进行结构改造目标性质较稳定较高选择性Bethanechol是成功实例-羰基碳的亲电性较乙酰基为低-不易被化学和酶促水解*3、胆碱酯类M受体激动剂的构效关系

结构由季氨基、亚乙基桥、乙酰氧基三部分组成*“五原子规则”活性随链长度增加而迅速下降在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性（H－C－C－O－C－C－N）*4、作用M胆碱受体激动剂S型体的活性大大高于R型体对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高对心血管系统的作用几无影响作用时间较乙酰胆碱长不易被胆碱酯酶水解用于手术后腹气胀，尿潴留其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常**5、其他胆碱受体激动剂卡巴胆碱毛果芸香碱毒蕈碱醋克利定*毛果芸香碱（匹鲁卡品）构型：3S-顺式体性质：碱性水解（内酯）C-3差向异构化作用：M受体激动作用，用于原发性青光眼西维美林M1/M3受体激动剂起初用于治疗AD，后被终止现用于斯耶格伦综合征（口腔干燥症）**二、乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用间接拟胆碱药用于治疗重症肌无力，青光眼新近开发用于抗老年性痴呆*乙酰胆碱与酯酶结合图*胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程过渡态A不稳定*酶的复能AChE处于酰化态无活性乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸*可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能临床使用的抗胆碱酯酶药*不可逆胆碱酯酶抑制剂酰化酶水解过程非常缓慢在相当长时间内造成AChE的全部抑制有机磷毒剂，有机磷酸酯类使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡多用作杀虫剂和战争毒剂