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去势抵抗性前列腺癌治疗药物的开发现状 前列腺是男性最常见的肿瘤之一。去势治疗是目前无法手术根治的前列腺癌患者的有效治疗手段,但接受去势治疗12 ~ 18个月后患者可出现耐药,即去势抵抗性前列腺癌(CRPC),该类患者雄激素水平持续保持在50 ng/dl以下。针对CRPC, 多年来一直仅限于多西他赛治疗。近年调节免疫系统抑制肿瘤生长的效果令人鼓舞,已证明两种治疗性疫苗能增加无症状转移性难治性前列腺癌患者中位总生存期。sipuleucel-T疫苗、阿比特龙和卡巴他赛等上市新药成为该领域的关注点。此外,一些处于Ⅱ期或Ⅲ期临床的新药,例如MDV3100以及新的免疫治疗、靶向治疗等,也有望改善患者生活质量。 1 抗雄激素药物 1.1 多西他赛治疗 2011年4月阿比特龙治疗晚期前列腺癌获美国食品药品管理局(FDA) 批准,其具有选择和不可逆性抑制细胞色素P450(CYP450)17,20裂解酶,用于多西他赛治疗效果不佳的CRPC患者,可延长患者总生存期。该药由英国BTG公司研发,美国强生公司上市,目前阿斯利康公司正在加紧注册。Ⅱ期临床研究显示,经阿比特龙治疗2个月,患者前列腺特异性抗原(PSA) 水平显著下降,疗效优于安慰剂组,且有患者肿瘤体积缩小。Ⅲ期临床研究显示, 1 195例经多西他赛治疗失败的CRPC患者接受阿比特龙治疗,总生存期延长4个月。临床研究同时显示,接受阿比特龙治疗过程中需注意肝功能血清学指标的变化、低血钾、腿部肿胀和高血压等。 1.2 enravibenzalutamide 口服雄激素受体(AR) 拮抗剂enzalutamide由美国Medivation公司开发,日本安斯泰来制药公司获得许可,2012年8月获FDA批准用于晚期前列腺癌治疗。本品可阻止细胞内DNA转位和RNA聚合。一项随机双盲多西他赛基础化疗对照研究(AFFIRM) 中,1 199例CRPC患者随机进入enzalutamide组或安慰剂组, 结果显示, enzalutamide组患者中位总生存期为18.4个月,而安慰剂组为13.6个月;enzalutamide组患者生存时间延长4.8个月,与安慰剂组相比死亡风险降低了37%。本品耐受性好,可能出现的不良反应有疲劳、 腹泻和潮热。 1.3 治疗前后psa的变化 萘甲基咪唑衍生物orteronel为选择性CYP17,20裂解酶抑制剂,由日本武田制药公司开发, 用于前列腺肿瘤治疗,目前处于Ⅲ期临床,计划于2015 ~ 2016年上市。与阿比特龙一样,本品口服有效。本品治疗转移性CRPC耐受性良好。2012年美国耶鲁大学癌症中心接受orteronel( 一日2次, 每次400 mg)+DP( 多西他赛和泼尼松) 治疗的24例患者平均PSA水平为47 ng/ml(4.5 ~ 813),治疗3个月后PSA指标改善,达PSA30、PSA50和PSA90者分别为59%、50% 和18%,相比DP组, orteronel组患者PSA水平降低更为显著。本品组出现的不良反应为中性粒细胞计数减少、疲劳和发热等。2010年美国华盛顿肿瘤年会报道本品正在进行Ⅲ期临床研究。 1.4 制载体3-、17-、23-裂解酶抑制剂活性检测 雄激素受体拮抗剂galeterone(TOK-001) 可抑制细胞色素P-450依赖酶(17,20碳链裂解酶),抑制载体3-、17-、23- 裂解酶进入核内,并具有AR拮抗剂活性。ARMOR1研究评价了其安全性和有效性。Ⅰ期研究显示,30% 接受治疗患者PSA水平下降,Ⅱ期临床研究评价了其长期治疗CRPC的安全性和疗效。另外,雄激素拮抗剂ARN-509能同时抑制AR核转位和AR结合雄激素应答,Ⅱ期临床研究正在评价其用于CRPC患者治疗的安全性和有效性。 2 抗细胞毒药物 2.1 比克氏原螯虾3. 多西他赛是第一个显示对生存期有利并获得批准用于CRPC治疗的药物。多西他赛属于紫杉类化合物,其作用机制是加强微管蛋白聚合和抑制微管解聚,形成稳定的非功能性微管束,从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。多西他赛由法国赛诺菲公司研发, 瑞士罗氏公司获得许可,早在1995年即在南非和墨西哥上市,目前已经获得的治疗适应证有:非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、前列腺肿瘤、胃肠癌和食管癌等。一项有1 000余例患者参加的多中心随机临床研究显示,与米托蒽醌+ 泼尼松化疗方案相比,多西他赛+ 泼尼松3周治疗方案的患者平均生存期延长2个月(18.9对16.5个月)。孙忠全等评价多西他赛联合泼尼松3周治疗方案对CRPC患者的PSA影响,结果显示,有效率为54%,骨痛改善率为50%,其主要不良反应为骨髓抑制,Ⅲ度白细胞减少占50%。 2.2 合并长期治疗 卡巴他赛为紫杉烷类药物,属微管抑制剂,由法国赛诺菲- 安万特公司开发,2010年6月获美国