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叶酸与结直肠癌 人体中的氨基酸缺乏与结肠癌的发生密切相关。缺乏氨基酸的人可以避免不必要的氨基酸摄入。结直肠癌发生后可用抗叶酸制剂来进行化学治疗。现将抗叶酸制剂用于治疗结直肠癌的研究进展综述如下。 一、 抗图4:抗催化药物 自从1940年人工合成氨基蝶呤 (aminopterin) 和甲氨蝶呤 (methotrexate, MTX) 用于临床治疗恶性肿瘤以来, 先后有近10种抗叶酸制剂用于治疗恶性肿瘤, 根据细胞代谢特征分3类: (1) 经典型抗叶酸制剂:结构与MTX相似, 通过还原型叶酸载体 (RFC) 摄入细胞, 多聚谷氨酸结合的有雷替曲塞 (raltitrexed) , 普劳拉曲沙 (pralatrexate) , 洛美曲索 (lometrexol, LMTX) , 依达曲沙 (edatrexate) 和不形成多聚谷氨酸的Talotrexin; (2) 非经典抗叶酸制剂:三甲喋呤 (trimetrexate, TMQ) 、吡曲克辛 (piritrexim) 和诺拉曲塞 (nolatrexed) 等不含谷氨酸不形成多聚谷氨酸, 具有亲脂性, 通过被动扩散进入细胞的药物; (3) 多靶点抗叶酸制剂:培美曲塞 (pemetrexed) 。 二、 -ch3-fh4在组织细胞内的转导作用 叶酸属于Vit B9家族, 是哺乳动物细胞必不可少的一种物质, 在核酸生物合成中占有重要地位, 并与蛋白质、神经递质的合成、红细胞和白细胞成熟有关。食物叶酸 (多聚谷氨酸型叶酸) 在小肠内的解聚酶作用下形成单或双聚谷氨酸型叶酸, 于空肠吸收, 然后在肠黏膜上皮内被二氢叶酸还原酶 (DHFR) 依次转化成二氢叶酸 (FH2) 、四氢叶酸 (FH4) 和N5甲基四氢叶酸 (N5-CH3-FH4) 。N5-CH3-FH4经门静脉入肝储存和分泌入血, 通过组织细胞膜表面的还原型叶酸载体 (RFC) 、叶酸受体 (FR) 以及最近发现的质子偶联叶酸转运系统 (PCFT, 一种可溶性载体 SLC46A1) 等途径进入组织细胞内。组织细胞内, N5-CH3-FH4在维生素B12依赖性甲硫氨酸合成酶的作用下转化成FH4, 同时将同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸, 后者与ATP反应生成S -腺苷甲硫氨酸, 促进DNA、组蛋白、脂类和神经递质的甲基化作用;N5-CH3-FH4还在叶酰聚谷氨酸合成酶 (FPGS) 作用下与谷氨酸结合形成多聚谷氨酸FH4, 多聚谷氨酸FH4再转化为N5, N10甲烯四氢叶酸 (N5, N10-CH2-FH4) , 后者在胸苷酸合成酶 (TYMS) 作用下转化为FH2, 同时将dUMP转化为dTMP, 参与DNA的合成与损伤修复;FH2在二氢叶酸还原酶 (DHFR) 的作用下重新转化为FH4进行循环利用;FH4可以转化成N10甲酰四氢叶酸 (N10-CHO-FH4) 和N5, N10甲炔四氢叶酸 (N5, N10=CH-FH4) , 分别在甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶 (GARFT) 和5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸转甲酰酶 (AICARFT) 作用下为嘌呤C2和C8提供碳源;FH4在FPGS作用下与谷氨酸结合形成多聚谷氨酸型叶酸成为细胞内辅酶, 参与多种细胞内代谢。参见图1。 三、 抗叶轮制剂的机制 作为叶酸结构类似物, 抗叶酸制剂同样通过RFC、FR、PCFT等途径进入细胞内。主要通过竞争抑制DHFR、TYMS、GARFT、AICARFT等靶点, 抑制DNA和RNA的合成, 从而达抑制肿瘤细胞生长的作用。RFC在肿瘤细胞和正常组织中均有表达, 限制抗叶酸制剂的耐受性, 它对不同的抗叶酸剂表现出不同的亲和力, 低至甲氨蝶呤, 高至talotrexin (PT-523) 。作为一种阴离子交换器, RFC运用一种不对称分布的跨膜有机磷酸盐类, 利用电化学梯度差来完成运输。叶酸受体FR -α和FR -β在某些肿瘤细胞表面过度表达, 使这些肿瘤细胞易受抗叶酸制剂的影响。叶酸受体家族由2种细胞表面受体 (FR -α和FR -β) 和1种组成型分泌亚型受体 (FR-γ) 组成。FR-α表达于许多正常上皮细胞和除头颈部癌细胞的其他癌细胞表面。FR-β可作为髓细胞分化的指标并在许多非上皮细胞恶性肿瘤细胞表面过度表达, 而FR-γ的表达局限于造血组织。相对于高容量低亲和力的RFC, FR -α和FR-β的运输是低容量、高亲和力的胞吞作用。PCFT不仅有胞吞作用, 还充当一种对近端小肠吸收非常重要的高亲和力叶酸质子转运体。编码PCFT的基因突变已被证明是造成罕见的遗传性叶酸吸收障碍的原因。除了这些特殊的转运蛋白, 很多其他的运输系统被发现与抗叶酸剂的外流有关, 包括多药耐药相关蛋白 (MRP1～MRP5) 和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP或ABCG2) 。在细胞内, 经