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oll样受体在疫病中的作用研究进展 样本受体是通过研究水果苍蝇的胚胎发育而发现的d-toll基因（d-toll）编码的膜受体蛋白。之后，在人类细胞表面发现并命名为相应的随机性物质。这就是今天所知的ttl4。到目前为止，至少有11名tr家族成员出现在11个天然杂交细胞中，主要是由免疫细胞产生和调节的。tr不仅在预防和调节自然免疫和诱导免疫方面发挥着重要作用，还在肿瘤、心血管疾病和自身免疫的产生和发展方面发挥了重要作用。 1 tlr4信号转导 Toll样受体可识别广泛存在于病原体细胞表面的分子标志,即病原相关分子模式(pathogen associated molecular patterns,PAMPs),包括革兰氏阳性菌肽聚糖,细菌脂蛋白,支原体脂蛋白,酵母菌胞壁酵母多糖,克鲁期锥虫的GPI锚定蛋白,克雷伯杆菌外膜蛋白A,结核杆菌的细胞壁相关糖脂等,两者结合启动信号转导过程。目前以TLR4的信号传导途径研究相对成熟,包括依赖My D88的信号转导通路和非依赖My D88的途径:TLR4与配体结合后促使其本身二聚化,与髓样分化蛋白My D88的TIR结构域相互作用以激活My D88,活化后的My D88通过促使IRAK发生自身磷酸化,然后与肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNF-Receptor-associated factor 6,TRAF6)相互作用,从而诱导AP21转录因子的激活和或进一步使转录因子NF-κB迁移到细胞核内,引起相关基因的转录;在缺失My D88的巨嗜细胞中,用TLR4配体,如LPS刺激可引起NF-κB延迟出现,而其所诱导的炎症细胞因子产物却没有出现,这表明在TLR4介导的信号转导中存在非依赖My D88的途径。关于非依赖My D88的途径信号转导的具体过程尚未能完全明了,研究表明My D88转接样蛋白(My D88-adapter-like,Mal),又称TIRAP(TIR-domian containing adaptor protein),在TLR4介导的My D88非依赖性信号通路发挥重要作用。但与My D88(作为所有TLR共同的接转蛋白)不同,TIRAP主要在几种TLR(包括TLR4、TLR2、TLR1、TLR6)介导的信号通路中起作用。 2 预防疾病的发展与免疫调节作用 2.1 tlrs家族在免疫调节中的作用 TLRs是天然免疫受体之一,它通过识别PAMPs迅速激活天然免疫系统,使机体免疫细胞释放细胞因子和其他炎性介质,引发免疫炎症反应并诱导获得性免疫的产生。关于TLR在革兰氏阴性及阳性细菌感染中的作用的研究非常广泛,为预防调控多种系统器官组织感染的炎症反应提供了理论基础,TLRs在其他病原体如病毒感染中所扮演的角色越来越受到关注。 人体感染病毒后,首先激活先天性免疫系统,通过合成和分泌Ⅰ型IFN如IFN-α、β,发挥抗病毒、抑制病毒增殖及免疫调节功能。最近研究发现,TLR3、7、8、9是最主要的病毒核酸的模式识别受体,并且可以激活特殊的信号转导途径诱导Ⅰ型IFN的产生。最近Wu等进一步证明TLR3、4通过促进肝非实质细胞分泌IFN-β抑制HBV复制。呼吸道合胞病毒(RSV)的一些融合蛋白能诱生促炎症细胞因子,与正常对照小鼠比较,RSV在TLR4缺陷小鼠中复制量更多些且持续时间更长些,提示TLR4能促进机体对病毒的清除。研究表明,TLR3、4、7、8、9与性传播疾病如生殖器疱疹、尖锐湿疣、艾滋病等有着极为密切的关系。综上提示,多个TLRs家族成员参与到机体对病毒感染的反应中,随着研究的深入,为以TLRs为靶位的抗病毒药物和疫苗的研制开辟了新的方向,而对病毒感染性疾病的治疗和预防亦有了新的思路。 然而在有的病毒感染病例中,TLRs不仅未能限制病毒的复制,同时显著促进免疫反应的紊乱,提高宿主死亡率。因此,激活的TLRs既可促进机体抗病毒保护免疫反应,也可恶化病毒诱导的疾病,其在病毒感染中的负面作用有待进一步证实及讨论。 2.2 tlps激动剂 TLRs通过识别PAMPs在抵御外来微生物入侵上扮演重要角色,现在认为TLRs信号与无菌状态下的某些疾病也有关,包括肿瘤。肿瘤细胞普遍表达TLRs,在肿瘤发生发展中TLRs信号有重要作用。有研究表明肿瘤细胞TLR3的表达可诱导肿瘤细胞的凋亡。而TLR3激动剂由于其良好的免疫刺激性质,不仅能够作为肿瘤疫苗的佐剂,而且由于具有直接作用于肿瘤细胞的细胞毒性作用和生长抑制作用,使它可以成为选择性作用于肿瘤细胞的细胞毒性介质,白血病细胞表达多种TLRs。最近白血病的免疫治疗方案中已包含TRLs激动剂,TRLs激动剂用于淋巴瘤的治疗目前正在进行临床试验。临床试验也证实TLR7、8激动剂用于皮肤T细胞淋巴瘤取得了一定的治疗效果。 但有观点现在认为肿瘤细胞表面的TLRs被配