抗结核药物的靶位与靶位.docx

抗结核药物的靶位与靶位 核电站杆菌是一种非常顽固的病原体。每年800万人感染淋巴结，200万人死亡。世界上大多数人口都感染了伏击测试菌。耐药结核病和HIV感染不断增加削弱了宿主的疾病防御体系, 致使潜伏态病菌复苏或感染那些易感人群, 这就使有效地控制结核病的工作面临进一步的挑战。尽管结核病用化疗法可治愈, 但需要至少服药6~9个月。除明显的毒性外, 长疗程也导致患者的依从性较差, 从而发生药物的选择性耐药, 而且通常是致命的多药耐药。目前对结核病的治疗主要是由一线药物异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇联用的疗法, 疗程为6个月。如果由于细菌的耐药性或患者对一种或多种药物的不耐受而导致治疗失败, 则使用二线药物, 即对氨基水杨酸、卡那霉素、氟喹诺酮、卷曲霉素、乙醇硫异烟胺和环丝氨酸, 这些二线药物通常较一线药物的疗效差, 且具有更严重的不良反应。由于在受损害的部位存在代谢沉默、持留或休眠细菌, 而抗分枝杆菌的药物通常只能杀死生长期的细菌, 不能杀死持留的细菌, 这就使得对潜伏期TB的治疗异常困难。缩主细胞与分枝杆菌相互作用, 分枝杆菌循环性重复感染宿主巨噬细胞, 从而延长了杆菌的存活期和持留, 因而使损伤部位的细菌几乎不可能被完全杀灭, 这就是结核分枝杆菌能抵抗化疗和宿主免疫进攻, 并在潜伏状态下生存数十年的独特能力, 因此很难治疗和根除。由于在结核损伤部位存在异种菌群, 或许由于宿主缺乏免疫力, 必须采用多药联用, 且延长治疗时间, 以预防持留杆菌引起的结核病复发。因此, 在有关结核病的研究中, 在很大程度上侧重于对持留菌的生物学特性的研究以及能更有效杀死持留杆菌的疗法研究。 多药耐药结核分枝杆菌的不断增加迫使人们研制即对耐药结核分枝杆菌有效, 又可缩短疗程的新药。在过去40年里未研制出新一类的抗结核药物。在研制新的抗结核药物时, 考虑结核分枝杆菌中的哪些靶位是良好的药物作用靶位是至关重要的。最近已有很多这方面的综述文章。本文将阐述更新的抗结核药物进展情况。 1 希望替代药物 1.1 抗结核药物的活性 最近发现的二芳基喹啉 (图1) 因其可缩短治疗时间成为有希望的抗结核药物。Andres 等在体外用快速生长的耻垢分枝杆菌进行药物筛选得到一组具有很高抗分枝杆菌活性的二芳基喹啉化合物, 在对其进行结构改造后获得一个对分枝杆菌作用活性最强的化合物R207910, 其对耻垢分枝杆菌和结核分枝杆菌的MIC分别为0.003和0.030 1 μg/ml, 对其他菌种如大肠埃希菌和金葡菌的活性较低 (MIC>32 μg/ml) 。结核分枝杆菌和耻垢分枝杆菌对二芳基喹啉发生耐药性的频率为1×10-7~1×10-8。通过对耐药耻垢分枝杆菌和耐药结核分枝杆菌的研究发现, 由atpE基因编码的亚单位c发生了变异,atpE位于分枝杆菌的F1F0质子ATP合酶的F0部分, 而该酶又是ATP合成和细胞膜生成的关键酶。进一步研究确定,atpE基因突变是分枝杆菌对二芳基喹啉产生耐药性的根源, 并提出二芳基喹啉的作用靶位是分枝杆菌F1F0质子ATP合酶, 该酶是分枝杆菌中新的药物作用靶位。R207910还具有抗MDR-TB的活性, 根据转座子诱变分析, F1F0质子 ATP合酶是结核分枝杆菌中的必需酶, 该酶对大肠埃希菌并不是必需的, 因在小鼠模型中F1F0突变株仍有活力, 只是生长速率降低, 致病力衰减。在已确定感染小鼠模型中, R207 910对结核分枝杆菌的活性高于异烟肼和利福平, 且疗程可从4个月缩短至2个月。特别值得关注的是二芳基喹啉与吡嗪酰胺具有协同作用, 二者联用是杀灭已感染的脾和肺中病原菌的最有效治疗方案。 在小鼠和初步人体安全性试验中, R207910表现出极佳的早期和晚期杀菌活性、良好的药动学和药效学性质, 其半衰期长, 且无明显毒性, 这些特性使人们寄希望二芳基喹啉能用于人类结核病的治疗, 并使疗程缩短。然而, 还需要对R207910的几个不寻常特性作进一步的解释。第一, 抗分枝杆菌的药物通常对快速生长和慢速生长的分枝杆菌的杀菌活性不同, 如异烟肼、利福平和吡嗪酰胺对慢速生长的结核分枝杆菌的活性较高, 而对快速生长的耻垢分枝杆菌的活性较低, 因后者存在外排机制。然而, 二芳基喹啉对快速生长的耻垢分枝杆菌的活性高于结核分枝杆菌, 这一现象是相当不寻常的。第二, 在小鼠模型中, 早期和晚期均有很高的杀菌活性是不寻常的, 因为其他的抗结核药物仅有早期或晚期的杀菌活性。第三, 二芳基喹啉类选择性地作用于分枝杆菌F1F0 ATP酶, 而且未产生明显的毒性, 该事实令人不可思议, 因为该酶不仅存在于所有分枝杆菌中, 而且还存在于宿主细胞线粒体中。第四, 分枝杆菌应该可通过电子传递链等方式产生能量或ATP, 而并非通过F1F0 ATP酶, 故二芳基喹啉