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蘑菇毒素的研究与应用 蘑菇毒素的研究始于20世纪60年代，是对著名有毒鸡膏的研究开始的。到了20世纪50年代已经分离、纯化、鉴定出鹅膏毒肽(amatoxins)、鬼笔毒肽(phallotoxins)和毒伞素(virotoxins)等,因而有人获得了1927年和1964年的诺贝尔化学、生理学奖,引起世人瞩目。研究表明,蘑菇毒素具有特殊的生物活性,如对癌细胞的杀伤力等,人们期望能够通过对它的毒性成分、药理学研究寻找到一种理想的药物,使之成为治病良药,这是当前摆在菌物学和药物学工作者面前的一项重要研究课题。有关毒蘑菇方面已有许多出色的论述。本文对主要蘑菇的毒性成分、中毒机理以及应用前景进行了概述。 1 主要毒蘑菇及其毒性成分和中毒机制 1.1 毒蝇充碱melo-4-5 毒蝇鹅膏又称毒蝇伞、捕蝇菌、蟾斑红毒伞、蛤蟆菌。分布于吉林、辽宁、黑龙江和四川等省。该菌属神经毒类,食后异常兴奋并产生幻觉,古代欧洲人把它用做参战士兵的兴奋剂和药酒,或用于狂欢节上。最初的成分报告见于1869年,但真正分离提纯出毒蝇碱(muscarine)是到了1954年由瑞士人C.H.Eugster完成的。当时他利用1 250 kg蘑菇子实体得出纯毒蝇碱3～4 g(含量0.0003%),并鉴定出许多异构体(见图1)。其中,L-(+)-(2S,3R′,5S)-毒蝇碱(muscarine)的毒性最大,通过对小白鼠的毒理实验得知LD50为0.23 mg/kg。另外,毒蝇鹅膏中还含有异鹅膏胺(muscimol)、鹅膏氨酸(ibotenic acid)和异鹅膏氨酸(muscazone)等。1958年日本北海道大学松本氏等曾选择性地进行人工合成毒蝇碱,并利用离体青蛙心跳运动的增减实验得到证明。在黄色(var.formosa)和白色(var.alba)变种中isoxazole类毒性成分基本没有变化,为0.17%～0.18%,但夏季采样含量较高,有人指出长时间的干燥保存会导致毒性丧失。 毒蝇碱可溶于水,毒性极强。由于它刺激副交感神经,引起心跳减慢减弱,加强腺体分泌,增强胃肠蠕动,发生平滑肌痉挛,瞳孔缩小,对中枢神经也有异常兴奋作用。因此,食后常表现为兴奋、产生幻觉、流汗、流涎、流泪,肺部水肿而呼吸困难,昏迷甚至死亡。 Muscarine除了在Amanita muscaria和A.pantherina中有分布外,在鹅膏科以外的类群中也有报道,如在丝膜菌科的丝盖伞属(Inocybe),口蘑科的离褶伞属(Lyophyllum)、杯伞属(Clitocybe)、小菇属(Mycena)中均有一定的含量。例如有人报道在丛生离褶伞(Lyophyllum connatum)中含0.012%,Clitocybe gibba中含0.01%～0.18%,C.illudens中含0.0075%,C.rirulosa中含0.035%。 1.2 药物和体外制剂 毒鹅膏也叫毒伞、绿帽菌、蒜叶菌、鬼笔鹅膏。分布于吉林、黑龙江、江苏、安徽、福建、广东、广西。据报道,在欧洲毒蘑菇中毒事件中有90%～95%是由于误食此菌而造成的,仅1个子实体就足以使人致死。本世纪30年代开始,Th.Wieland等人对它的环肽毒性成分进行了分析研究,根据其结构和性质可分为鹅膏毒肽(amatoxins)、鬼笔毒肽(phallotoxins)2种,其中前者为一类双环八肽,毒性比后者强10～20倍。有趣的是该属另一可食种Amanita rubescens中也含有phallotoxins,动物实验证明:鹅膏毒肽为毒鹅膏的主要毒性物质,小白鼠LD50为0.2～0.5 mg/kg。目前已被纯化分离鉴定的天然产物有α-鹅膏毒肽(α-amanitin)、β-鹅膏毒肽(β-amanitin)、γ-鹅膏毒肽(γ-amanitin)、ε-鹅膏毒肽(ε-amanitin)、三羟鹅膏毒肽酰胺(amaninamide)、一羟鹅膏毒素酰胺(amanullin)、一羟鹅膏毒肽羧酸(amanullinic acid)、羧基鹅膏毒肽酰胺原(proamanullin)和三羟基鹅膏毒肽(amanin)等9种(见图2),属于慢性毒素,一般中毒后9～12 d死亡。近年来,用人工合成的方法得到了40种以上的衍生物,并了解到S==OS=Ο的有无和环肽的结构及其整个空间结构的变化均可影响其毒性。张志光等(1998,私人通讯)利用分布于我国湖南的灰花纹鹅膏(Amanita fuliginea)为材料,分析结果为主要毒性成分α-amanitin (6 788.3 μg/g)和β-amanitin (2 633.8 μg/g)的含量均比欧洲的毒鹅膏所含α-amanitin (1 757 μg/g)和β-amanitin (1 607 μg/g)高出1～3倍。鬼笔毒肽是一类双环七肽,天然产物