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【 S 【 S 】 G P H 1 - 1 生物制品质量控制分析 方法验证技术 审评普通原则 药品审评中心 二〇〇五年十二月 目 录 一、概述 2 二、生物学测定常用方法 。。 。3 三、方法的来源(种类) 4 四、分析方法 5 五、分析方法的验证 。。。 7 (一)专属性 (二)准确性 (三)精密度 (四)线性 (五)范围 (六)耐用性 (七)检测限度 1 (八)定量限度 六、综合分析 。。 13 七、名词解释 13 八、参考文献 。 14 九、附录(推荐的验证方案) 。。 15 十、起草说明 16 十一、著者 。. 21 一、概述 质控分析方法验证就是证明采用的方法适合于相应检测要求， 具有相当的准确性和可靠性 ,进而可以达到控制产品质量的目的。只 有经过验证的分析方法才干用于控制产品质量，因此方法验证是制定 质量标准的基础。 普通情况下，需验证的分析项目有：鉴别试验、杂质检查、原 液或者制剂中有效成份的含量测定及生物活性测定。 其它质控方法，如 必要时也应加以验证。 生物制品质控中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方 法。 生物制品的理化分析方法验证原则与化学药品基本相同，可参照 《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》进行，同时需结合 生物制品的特点考虑 .本技术审评普通原则主要针对生物学测定方法 的验证进行讨论。 生物学测定方法可广泛用于各种检测目的，包括鉴 别、生物活性和杂质检测等 ,其中最主要的是生物活性(或者效价、效 力)测定。 2 相对于理化分析方法而言，生物学测定具有更大的可变性，一 般要使用动物、细胞或者生物份子 ,因此对于生物学测定的判断标准可 适当灵便掌握，但是对于定量测定方法应尽可能减少方法的变异，验 证的结果仍应能证明该方法具有相当的准确性和可靠性 ,并应以能够 有效控制产品质量为基本标准。如未经必要的质控分析方法验证或者由 拟定质控分析方法构成的创造及检定规程难以控制产品质量 ,则对于 所申报品种的质量可控性将无法评价。本文在某些关键参数上提出一 些原则性的建议或者要求，拟作为技术审评的普通原则 ,同时也可供申 报单位在进行相关研究工作时参考。 生物制品具有多样性和复杂性的特点，质控分析方法也会各有 特色，所以本技术审评普通原则不可能合用于每一个生物制品。 这里 只提出一些基本的原则,具体的验证方案可根据这些原则制定 .如进行 的相关研究工作与本原则(不包括推荐的验证设计方案)不符，应提 供相应的理由和依据。 生物制品质控分析方法的验证工作应起始于研发工作之初 ,并 贯通于研发过程(包括临床前及临床研究)的始终。 二、 生物学测定常用方法 生物学测定系指采用生物学方法，以反映被测物的生物学特性 为目的的测定方法。以下为生物学测定常用方法，根据具体情况 ,在 产品的常规质控时可采用其中的一种或者几种。鉴于一种测定方法仅能 反映制品某一方面的特性，且方法的变异普通较大，为更好控制产品 质量，必要时需同时采用多种方法进行测定。 3 (一)、酶反应试验 是指在体外能促进酶份子的活化或者本身具备酶的活性 ,通过底 物的变化检测酶活性。主要用于酶、辅酶、激酶、激活剂、抑制剂等 的活性测定.这种方法的变异相对较小，结果比较准确。 (二)、结合试验 是基于产品与某种物质的结合特性而设计的试验，如免疫结合 试验。 目前主要用于生物制品的鉴别。 由于在结合试验中测定的份子 不一定都具有生物活性，所以普通不用作制品的活性(或者效力)测定。 这种方法的变异也相对较小. (三)、细胞测定试验 是指产品可以诱导细胞产生可测定的应答，如细胞增殖、 会萃、 分化、死亡、迁移或者产生特定的化学物质等。细胞测定试验普通能较 好地反映制品的生物学活性，常用于各种生物制品的活性(效力 )测 定。与上述两类方法相比，这种方法的变异较大。与使用传代细胞相 比，使用原代细胞的方法变异更大。 (四)、动物试验 是指以整体动物为试验材料检测制品生物学活性(或者效力)的试 验方法,如动物保护力试验，普通用于疫苗的效力测定。由于动物实 验的成本高、周期长和变异大，所以普通仅用于成品检定。对于某些 治疗用的制品，由于其作用机理或者本身化学性质的原因 ,难以建立体 外测活的方法，也可以采用动物试验方法测定 ,但由于这种方法的变 异普通相对较大，在进一步的研究中应尽可能以体外法代替. 4 三、方法的来源(种类) 根据质控分析方法的来源,可将方法分为两大类，即标准方法和 非标准方法.原则上,对于各类方法均需进行验证，但依方法来源的不 同对于验证的要求有所