抗肿瘤药医学课件.ppt

抗肿瘤药医学课件;恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。细胞异常增殖引起。 因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡率之首。 手术治疗 目前治疗方法 放射治疗 单一化疗 药物治疗（主要）联合化疗 综合化疗;烷化剂：氮芥类等。 抗代谢药物：叶酸、嘧啶等。 抗肿瘤抗生素：博来霉素等。 抗肿瘤植物药：长春碱类等。;第一节 烷 化 剂;烷化剂 ?? 烷化剂也称生物烷化剂。 ?? 这类药物具有高度的化学反应活性，可以在体内形成 亲电性活性基团，能以共价键与核酸（DNA、RNA）和某些酶分子的含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、 羟基等）相结合，使细胞的结构和功能发生变异，并 抑制细胞分裂，从而使细胞受到毒害而死亡。 ?? 由于这类药物不仅抑制肿瘤细胞，对增生较快的正常 细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞等，也有抑 制和毒害作用，故称为细胞毒类药物。;类型 烷化剂按化学结构可分为： ??氮芥类 ??乙撑亚胺类 ??甲磺酸酯及多元醇类 ??亚硝基脲类 ??其他类;1.氮芥类;拓展提高 氮芥类药物的设计 氮芥类药物的烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基，载 体部分可以影响药物的化学反应活性和生物活性。 ?? 氮芥类的药物设计就是选用不同的载体，通过改善药 物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，可以提高 选择性及抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。 ??如载体为氨基酸可以增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力。 ??由于某些肿瘤细胞中存在甾体激素的受体，用甾体激素作为载体，形成的甾体氮芥，使药物具有烷化剂和激素的双重作用。 ??;脂肪氮芥的作用原理 脂肪氮芥的氮原子碱性较强，易分子内成环生成高 度活泼的乙撑亚胺离子，具强亲电性，极易与细胞成分 的亲核中心（Y-、Z-）起烷化反应，使细胞停止分裂。;芳香氮芥的作用原理 ?? 芳香氮芥的氮原子碱性已减弱，无法形成乙撑亚胺 离子，在体内仅失去氯原子形成碳正离子，再与细胞成分的亲核中心起烷化反应。 ?? 烷化历程是单分子亲核取代反应（SN1），反应速率取决于烷化???浓度，选择性较好、毒性较脂肪氮芥小。;化学名：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐 性 状：本品为白色结晶性粉末，有引湿性，极易溶于水，易溶于乙醇。对皮肤、粘膜有腐蚀性，因此作为注射液只能用于静脉注射，并防止其漏至静脉外。;盐酸氮芥 鉴 别：本品水溶液加硫代硫酸钠与碳酸氢钠，加热， 再加稀盐酸成酸性后，加入适量碘，溶液中碘的 黄色不褪。 作 用：本品是最早使用于临床的抗癌药，主要用于治 疗淋巴癌和何杰金病。本品的最大缺点是只对淋 巴瘤有效，且不能口服，选择性差，毒性大。;氮甲 Formylmerphalan 又名甲酰溶肉瘤素 性 状：本品白色或淡黄色结晶性粉末，不溶于水，可溶于乙醇。遇光易变成红色。 旋光性:本品分子中含有一个手性碳原子，左旋体的活性更强，但药用品是消旋体。;氮甲 结构特点：本品是在对溶肉瘤素（美法伦）的结构改造中得到的产物，是美法伦结构中苯丙氨酸的氨基甲酰化的衍生物，因为对氨基进行酰化是用来降低氮芥类药物毒性的方法之一。 鉴 别：本品在碱性液中可水解，产生α-氨基酸的结构，与茚三酮盐酸液共热可呈紫红色。 作 用：本品对精原细胞瘤的疗效较为显著，对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效，且选择性高，毒性低于美法伦，可口服，而美法伦必须注射给药。;环磷酰胺 Cyclophosphamide 又名癌得星 性 状：本品为白色结晶，失去结晶水即液化。本品可溶于水，但溶解度不大。水溶液不稳定易水解，遇热更易分解，形成水中不溶物而产生沉淀。 作 用：本品的抗肿瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、鼻咽癌也有效。;环磷酰胺 结构特点与体内活化过程： ??本品是一个前药，这是由于环状磷酰胺基的吸电子性，降低了氯原子的活性和氮芥的烷化能力，在体外对肿瘤无效，到体内后经肝脏活化发挥作用。 ??活化过程是借助于正常细胞的酶促去毒作用实现的，即本品进入体内到达肝脏，首先被代谢成4-羟基环磷酰胺，并与其醛型结构平行存在， ??环磷酰胺对肿瘤细胞（或组织）有高度的选择性，毒性比其他氮芥小。;环磷酰胺 环磷酰胺注射溶解后为何马上使用？ 环磷酰胺的水溶液不稳定，磷酰胺基易水解，形成水中不溶物而产生沉淀，加热更易分解，失去生物烷化作用，故制成粉针剂，临用前新鲜配制，溶解后短期内使用。;其他常见的氮芥类药物;2.乙撑亚胺类 氮芥类药物是通过转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷化作用的，因而在此基础上合成了一系列乙撑亚胺的衍生物，并在氮原子上引入吸电子