B受体阻断剂的合成.ppt

化学药物合成工业技术专题报告之——;目录; β受体阻断剂是20世纪60年代发展起来的一类治疗心血管疾病的药物。 具有抗兴奋心脏的作用，降低血压，减慢心率，减弱心肌收缩力，降低心肌耗氧量。 临床应用于治疗：心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死等疾病。;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;该路线以对羟基苯甲醛为起始原料，醚化制得4-(2,3-环氧丙氧基)苯甲醛，经异丙胺胺解后，在吡啶存在下直接与乙二酸缩合，后在酸性条件下酯化后氢钯碳还原得到目标化合物。总收率达到40.5%。 ;*;本路线中采用催化氢化发制备对羟基苯丙酸。依靠水合肼和碱反应，在反应液中均产生氢气，而不直接通氢气，使得反应能在常压下进行，操作简便，收率也较高，达到86.4%。 O-环氧丙基化所得化合物，不经减压蒸馏，直接与过量异丙胺反应，再成盐，总收率达到61.7%。 整条路线收率达到21.2%，副反应少，操作简便，原料易得，适合于工业化生产。;*;该路线对Knoevenagel-Doebnor的反应条件进行了改进，以吡啶-哌啶-苯胺为催化剂，甲苯为溶剂90 ℃反应1h, 收率提高到88.4%。 对羟基苯丙烯酸在浓硫酸催化下甲酯化得到对羟基苯丙烯酸甲酯，后者用液-固相转移催化进行O-环氧丙基化，接着异丙胺化、氢化、成盐得到目标化合物。 整条路线副反应少，反应周期短，总收率高达50.3%。;对于艾司洛尔我们一共选取了7条合成路线，合成路线的基本思路和操作过程大同小异，均包含有O-环氧丙基化，异丙胺胺解，成盐等步骤。其主要差异在于芳环上取代基的引入的次序，反应条件和工艺选择上的不同。 在报告中我们主要对对羟基苯甲醛为原料的合成工艺进行了分析和比较，他们各具利弊，具体实验和生产过程中还得具体问题具体分析。;中文名：美托洛尔 英文名： Metoprolol 别名：甲氧乙心安、美多心安、 美多洛尔等 研发公司：阿斯利康 CAS号：37350-58-6 上市情况：1992年被FDA批准上市。 临床用途：治疗高血压、心绞痛、心肌 梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、 心律失常等;美托洛尔的制备方法较多，而且大多数为化学合成方法，在国外大部分是采用全合成法，即先合成复杂的目标分子，在合成目??化合物。而在国内则主要从基本原料出发，按照合成顺序合成目标产物。 按照反应原理以及采用的基本原料化学性质不同，其反应类型可分为：自交联型和基本起始原料型。;*;*;*;*;美托洛尔的合成方法很多，有以苯酚、对硝基苯酚、对氯苯酚为原料的合成，在这里我们只选择了4条合成路线。其中两条是合成消旋体，另外两条合成的是单一构型的化合物。 随着手性药物研究的深入，越来越多的手性药物进入临床和走向市场，单一构型的化合物合成研究也越来越受到关注。;中文名： 索他洛尔 英文名： Sotalol 别 名： 甲磺胺心得、 心得怡、施太可等 CAS号： 3930-20-9 研发公司： 百时美-施贵宝公司 上市情况：1974年英国上市，1992年 FDA批准 临床用途：高血压、心绞痛、心律失 常、尤其是室性快速型心律失常;*;*;*;*;索他洛尔是β受体阻断剂药物中少见的一种苯乙醇胺型的化学药物，虽然在临床应用不是最广，但作为一类新结构的化合物我们觉得有必要加以分析。 在上面列出的两条合成路线均是十分常见的反应，路线十分成熟，对合成研究具有一定的借鉴意义。;中文名：阿替洛尔 英文名： Atenolol 别 名：阿坦乐尔、氨酰心得、 速降血压灵 CAS号： 29122-68-7 1988年FDA批准上市。 临床用途：高血压、心绞痛、心 肌梗死、窦性心动过速、早 搏等。;*;*;以对羟基苯乙酮为起始原料，甲酯化，然后用烯丙基溴加成，间氯过氧苯甲酸环氧化，最后于异丙胺反应得到目标化合物。 在环氧环开环的过程中使用了新型催化剂Sm(OTf)3来替代传统的alkali metal halides, metal perchlorates, metal triflates, Bu3P, ionic liquids and hexafluoro-2-propanol催化剂，反应条件更为温和，区域选择性更好，反应时间缩短，后处理简化。;*;*;*;*;*;*;我们列出了7条合成路线，有简单过程，也有复杂的反应。部分采用了非常见的原料试剂，在工业化生产上有一定的局限性。 我们也同样选择了部分手性合成来进一步加深对手性化合物的研究的理解。;我们小组选择了一类庞大的β受体阻断剂药物作为我们报告的题目。此类药物种类繁多，但结构相似。在选择化合物上，我们尽量选择那些化学结构具有代表性的药物，不得不舍弃一些经典的药物，比如：普萘洛尔等。 从结构分析不难看出，此类药物均含有