二药物代谢的化学和生物学基础.ppt

当药物经吸收进入体循环后，其血药浓度开始上升。一般以测得的血浆药物浓度来代表血药浓度，也就是将血液样品离心，使红细胞沉淀，然后取上清液或血浆来分析药物浓度。 血浆中的药物浓度通常不等同于全血中的药物浓度，因为药物可能会分布到红细胞中，除了进入红细胞内液外，还可能与红细胞血红蛋白或者其它成分结合。 通常不检测分布到红细胞中的这一部分药物，因为对大多数药物，其血浆浓度不仅能真实地反映其体内分布的总量，而且也能间接地反映其到达受体部位发挥生物效应的有效药物量。 第三十一页，共五十页，2022年，8月28日 血药浓度/时间曲线是药物代谢动力学的首要实验参数。它包含了决定一个药物疗效、潜在毒性以及确定给药频率的所有必要信息。 应该熟悉这些药物代谢常用术语，如药物半衰期(t1/2)、表观分布容积(VD)、清除率(CL)等，因为这些因素可以决定一个药物的最终利用效率。 第三十二页，共五十页，2022年，8月28日 t1/2 药物半衰期t1/2是血药浓度降至最大浓度一半所需的时间。 它直接反映了机体暴露于药物的时间及药物的生物效应的持久性。 t1/2与生物效应之间的这种关系使得t1/2在临床上确定合适的给药频率以获得并维持预期的疗效时显得非常重要。 第三十三页，共五十页，2022年，8月28日 表观分布容积VD是一个比例常数，等于药物在体内的总量与血药浓度的比值（VD = A/C VD本身不具备生理学意义。它表示的不是血浆容积(0.04 L/kg)，所以被称为表观分布容积。 VD反映了药物本身的性质，从整体上体现了药物的分布以及与生物系统结合的特性。 VD的数值较大，说明药物优先分布到血管外的周边室，而VD的数值较小则反映了药物分布主要局限于血液或者中心室。 VD是个有用的参数，因为它将体内药物总量与血药浓度关联起来，提示了药物在血管内与血管外的相对量。 第三十四页，共五十页，2022年，8月28日 药效的终止通过消除来实现。药物的消除包括生物转化（也就是代谢）和排泄（例如肾排泄） 。 体内药物的消除主要通过清除率（CLT）来衡量，CLT是指机体单位时间内清除多少体积血液中的药物的能力，直接反映药物从体内清除的速度。 第三十五页，共五十页，2022年，8月28日 第一页，共五十页，2022年，8月28日 从结构预测药物的理化性质 药物的理化性质和药理效应取决于药物与生物分子例如酶和受体之间的相互作用。 水溶性是药物的重要理化性质之一，它以药物与水分子之间的相互作用为基础。 其中以离子偶极作用最强，因此在生理pH条件下大部分荷电的药物通常具有较高的水溶性。 氢键的强度仅次于离子偶极，因此含有O-H 和N-H基团的药物的水溶性通常高于那些不含这些基团的药物。 第二页，共五十页，2022年，8月28日 正丁醇分子处于水分子的包围之中。水分子之间以及水分子与正丁醇的羟基之间相互作用，形成氢键，水分子与正丁醇羟基之间的相互作用相对较弱，而要溶解正丁醇必须先破坏水分子之间的相互作用，所以正丁醇虽然可以溶于水，但却不像乙醇那样可与水以无限比例混溶。一般来说，醇类的烷基链越长，溶解度越低。 水分子包围中的正丁醇可能发生的氢键相互作用 第三页，共五十页，2022年，8月28日 磺胺甲嘧啶的结构上多了两个甲基。甲基是疏水基团，会降低药物分子与水分子之间的相互作用，但同时，甲基也会降低固体药物分子之间的相互作用，这点可通过磺胺甲嘧啶具有较低的熔点得到证明 第四页，共五十页，2022年，8月28日 从吗啡6-葡醛酸苷结合物的结构（该化合物有一个正电荷，一个负电荷和几个羟基基团）来预测，该化合物的脂溶性应该很小，但实际恰恰相反。正是由于具有高脂溶性，吗啡6-葡醛酸苷结合物很容易穿过血脑屏障。这可能是因为通过分子折叠，该化合物的正负电荷基团可以发生相互作用，从而导致药物与水分子的作用减弱。 第五页，共五十页，2022年，8月28日 从pKa预测药物的荷电性 电荷对药物性质有重要影响。 电荷不仅增加水溶性，而且对药物的吸收、分布、排泄等都有影响。 许多代谢途径通过使药物引入电荷来增加排泄率，尤其是肾排泄。 因此，从药物的结构预测其在生理pH条件下的荷电状态具有重要意义。 第六页，共五十页，2022年，8月28日 pKa = pH + log(C质子态/C非质子态) 血液的pH为7.4，药物在该生理pH条件下是否高度荷电，药物的pKa是作出该判断的决定因素。 第七页，共五十页，2022年，8月28日 氮上的孤对电子密度对胺类碱性的影响 第八页，共五十页，2022年，8月28日 共轭体系对酸性的影响 第九页，共五十页，2022年，8月28日 酮康唑的芳族胺的pKa为2.9，碱性太弱，以至于在pH很低的胃液下也不能高度离子化