05 填料寿命研究指导（汇总）.pdf

填料寿命研究指导 目 录 引 言1 一、层析填料寿命衰减的影响因素2 二、有效降低层析填料寿命的衰减3 三、层析填料寿命的界定6 四、层析填料寿命验证实验设计攻略8 五、层析填料寿命验证 （重要）9 六、GMP 审查中填料寿命验证之供应商审查10 七、案例分享11 汇总：孟旭 2020-08-20 引 言 层析填料在生物药物生产中属于关键原材料。 《中国药典》2015 年版第三 部 《生物制品生产用原材料及辅料质量控制规程》中，层析填料分类为第3 级中 等风险的原材料，需要进行相应的质量控制。近几年来，对层析填料的管理和验 证已成为法规监管和现场核查的重点项目之一。 《中国药典》2015 年版第三部 《人用重组单克隆抗体制品总论》则明确提 出了要对纯化用材料 （如层析柱填料）的重复使用的可接受程度进行验证，即层 析填料的寿命验证。在ICH，FDA 以及EMA 的相关的法规中早已明确需要需要对 层析填料的使用寿命进行验证。 层析技术是生物制药下游工艺中的核心技术，在生物制药工艺中层析工艺占 有较高的成本，生物制药下游工艺成本中层析工艺通常会高达60%以上，而层析 填料作为层析过程的核心耗材，层析填料的使用寿命直接关系到整个层析工艺的 成本。 层析填料的重复使用可大大降低生产工艺成本，但同时层析填料的性能也会 随着重复使用次数的增加而降低。层析填料的性能包括动态结合载量，回收率， 对产品相关杂质和工艺相关杂质的去除率，以及层析介质自身属性（如配基密度， 粒径分布，压力/流速曲线等）。 层析填料性能的降低直接影响终产品药物的安全性和有效性。因此，从工艺 成本和工艺性能的角度上，也需要对层析填料的使用寿命进行严格和科学的界 定。那么我们如何有效的降低层析填料寿命的衰减呢？ 信息来源于网络，仅供大家参考学习！ 1 一、层析填料寿命衰减的影响因素 层析填料随着其重复的装柱，重复接触待纯化的样品，层析工艺过程的各种 缓冲液，维护保养 （再生，清洗CIP,消毒，保存）过程而使其动态载量及收率下 降，非特异性吸附反压增大的变化导致的寿命衰减或者终止。 层析填料寿命的衰减会影响整个工艺过程的成本，且衰减导致填料性能的变 化而不能持续有效的满足工艺要求。 层析填料寿命衰减因素分析： 1.重复装柱： 每次装柱的过程都涉及到填料的脱气处理，及装填柱床时的压缩柱床，然后 脱气时的超声或者抽滤都会对填料施压，压缩柱床也要对填料施压，反复的施压 及压力控制不当也会使填料的物理性能发生变化从而影响填料的寿命。 每次装柱的过程都涉及到填料的脱气处理，及装填柱床时的压缩柱床，然后 脱气时的超声或者抽滤都会对填料施压，压缩柱床也要对填料施压，反复的施压 及压力控制不当也会使填料的物理性能发生变化从而影响填料的寿命。 （柱床被严重污染或者进气泡时，拆装清洗比CIP 效果更好，更有利于填料寿命 衰减的降低） 2.样品状态： a.样品澄清度：样品越澄清对填料的寿命衰减影响越小。 b.样品粘度：样品的粘度越小，对填料寿命的影响越小。 c.样品酸碱度：过酸过碱都会加速填料寿命的衰减。 d.样品离子强度：离子强度越高填料寿命衰减的越快。 e.样品成分组成：样品成分越复杂，层析过程越复杂，填料的寿命衰减越快 （这也与填料所处的工艺阶段吻合，捕获粗纯阶段填料寿命衰减的更快，精纯阶 段填料寿命衰减的慢。） 3.层析工艺 a.柱床高度，流速及反压越大，工艺过程填料受到的外力就会增大，填料的 寿命衰减就会增大。 b.层析工艺过程的缓冲液的种类及洗脱的CV 数也会影响填料的寿命，缓冲 液越温和对填料寿命衰减影响越小，洗脱CV 数越小对填料寿命衰减影响越小。 2 4.维护保养