阿莫西林工艺开发报告((Amoxicillin)).docx

PAGE PAGE # 阿莫西林工艺开发报告 1. 产品开发理由 阿莫西林 （Amoxicillin） 是葛兰素史克研制开发的半合成青霉素， 作为第二 代青霉素的主要品种，能抑制细菌细胞壁的合成， 使之迅速变为球形而破裂溶解。 由于杀菌力强，毒性小，目前作为一线抗生素在临床上广泛应用。 阿莫西林的合成方法主要有化学合成法和酶法。目前大部分国家采用的是 化学合成工艺。它以 6-APA和羟邓盐为基本原料， 经过（羟邓盐）混合酸酐反应、 （6-APA）溶解反应、缩合反应、水解反应、结晶反应得到阿莫西林。 该法需要用到较多的有机化学物质 （如：溶剂二氯甲烷、吡啶、二甲苯胺等 ）， 且反应条件苛刻，如需无水条件，反应温度低 （有的需低至 -40 0C），反应步骤多， 产生大量的三废需处理 , 对环境造成极大的污染。 阿莫西林酶法合成工艺是以 6-APA 与 D-对羟基苯甘氨酸为基本原料，经过 （D-对羟基苯甘氨酸）酯化反应、缩合反应得到阿莫西林。 阿莫西林酶法合成工艺，反应流程短，步骤少，反应条件温和，减少了危险 化学原料的使用， 生产过程中带进成品的杂质少， 产品质量优越， 并且生产能实 现固化酶的回收和重复利用， 提高了生产中能源和原材料的使用效率， 减少了三 废的排放，环境污染小，有利于节能环保，适合工业化生产。 荷兰帝斯曼公司最早将阿莫西林的酶法合成工艺应用到工业化生产中。我 公司的阿莫西林原料药是国内首个以酶法工艺生产并获得注册批件的产品。 阿莫 西林酶法生产工艺由我公司自主研发，工艺中所用青霉素 G酰基转移酶由印度 FBL公司提供。经过大量的小试实验，最终确定了目前的成熟工艺。将此工艺进 行了三批中试放大试验， 产品质量达到预期水平。 生产车间生产的三批产品进行 工艺验证，表明产品的工艺稳定，质量可控，产品的稳定性好，收率高。 在进行质量研究时，我们不仅和国内化学法生产的阿莫西林进行了质量对 比研究，也和 DMS生产的酶法阿莫西林做了质量对比研究。此外还与葛兰素史克 公司生产的阿莫西林胶囊做了质量对比研究。 结果表明， 我公司采用酶法生产的 阿莫西林，质量优于化学法生产的阿莫西林，杂质种类和数量与 DMS公司酶法合 成的阿莫西林基本一致，残存蛋白及杂质谱与 DMS公司产品相当。 2．产品名称 通用名称： 阿莫西林三水酸 英文名称： Amoxicillin Trihydrate 汉语拼音： a mo xi lin 中文化学名称 : （2S，5R，6R）-3，3-二甲基 -6-[（R）-（-）-2-氨基-2-（4-羟基 苯基）乙酰氨基 ]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环 [3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物 英文化学名称：（ 2S，5R，6R）-6-[[（6R）-Amino（4-hydroxyphenyl） acetyl] amino]- 3 ， 3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2- carboxylic acid trihydrate CAS登记号： 61336-70-7 分子式： C16H19N3O5S,3H2O 分子量： 419.4 结构式： 3．专利情况 阿莫西林的酶法合成工艺最先由荷兰 DSM公司应用于工业化生产，产品于 2002 年上市。经过对相关领域的专利和可能存在的行政保护信息的检索，未发 现本公司原料药产品的生产和销售存在侵犯本国国内、 欧盟和美国已授权或已公 开的专利和行政保护内容的风险 4．物料来源： 我公司所采用的酶法阿莫西林合成生产工艺所用的起始物料为 6-APA 和 D- 对羟基苯甘氨酸， 其它物料还有青霉素 G 酰基转移酶、 丙酮、氯化亚砜、 甲醇、、 氨水、盐酸和乙二胺四乙酸二钠等。 4.1起始物料： 6-APA和D-对羟基苯甘氨酸 6-APA 生产公司：联邦制药（内蒙古）有限公司。 生产能力： 10000 吨 /年 生产工艺流程图： 脱酯 抽提 洗涤、干燥 取样检验 包装 结晶液 入库 D-对羟基苯甘氨酸 生产公司：联邦制药（内蒙古）有限公司 生产能力： 10000 吨 /年 生产工艺流程图： pH、温度 饱和液脱色 pH、温度 ★结晶 饱和液脱色液 浓度、透光率、pH 结晶液 EDTA、保险粉 温度、真空度 ★浓缩 过滤洗涤 饮用水 温度 浓缩液 ★结晶 温度 D 酸湿粉 ★干燥 外观 结晶液 外观 保险粉、 EDTA 过滤洗涤 包装入库 外观、水分 酸干粉 成品检验 饮用水 关键物料： 4.2.1 青霉素 G酰基转移酶 生产公司：印度 FBL 公司。 生产工艺：利用毕赤酵母发酵和固定化技术，形成固定化的青霉素 G 酰基转移 酶。 丙酮 生产公司：燕山石油化工有限公司 生产工艺：  5. 物料，中间体，成品质