糖尿病诊治新进展PPT参考幻灯片.ppt

* 单独应用极少引起低血糖，一旦发生低血糖应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效。 * * 噻唑烷二酮衍生物是在20世纪70年代筛选降脂药的过程中发现的。在20世纪80年代合成了许多含有格列酮结构的衍生物并评价其作用，最终被批准临床使用的有曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮。曲格列酮第一个上市，然而，使用该药可导致罕见的特异性肝毒性，并可进展为肝衰竭和死亡，因而曲格列酮在2000年3月被撤出市场。罗格列酮和吡格列酮在1999年中期被批准用于2型糖尿病的治疗。 PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ。其中PPAR-γ在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。 * 口服和静脉输注葡萄糖后．胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP) 开始分泌．从而促进胰岛素分泌。这个过程被称为肠促胰岛素分泌效应(incretin effect)。肠促胰岛素分泌效 应受损(GIP和GLP-1分泌减少)是导致2型糖尿病发病的一个重要原因。补充外源性GLP-1，很快会被二肽 基肽酶IV(DPP-IV)降解，临床价值不大。目 * * * 虽然GLP-1有这么好的作用，但由于它在体内的半衰期非常短（不到2分钟）、非常容易被降解酶所降解，限制了它临床应用价值。利拉鲁肽的结构变化是在26位氨基酸侧链上增加一个16碳的脂肪酸链，然后在第34位上把一个赖氨酸换成一个精氨酸，这样的结构改变使得这个分子与人GLP-1有97%的同源性。人体本身就存在各种各样的脂肪酸链，包括16碳的脂肪酸链，所以不会产生抗体、影响同源性。精氨酸的位点的改变才会影响同源性，但是利拉鲁肽与人GLP-1的同源性达到97%。这样一个改变可以使它的半衰期达到14小时，也就是说每一天只需注射一次就可以发挥作用。利拉鲁肽在三维一体结构上的这个脂肪酸侧链使得酶不容易接触到，但最终还是可以接触到的，所以它在体内的最终降解也是通过酶降解的。利拉鲁肽没有一个单一的代谢器官，比如说某种药物在肾脏或肝脏排泄时，肝肾功能不全的患者就需谨慎用药。利拉鲁肽最终被酶降解，最终代谢产物像氨基酸代谢产物一样，没有一个独特的代谢产物，所以它不在任何一个特定器官代谢，全身系统有酶的地方都可以把它降解。我们有研究观察了利拉鲁肽在肝肾功能不全的患者中的药代动力学。我们得到的结论是，在肝肾功能不全的患者中，肝肾功能不全越重其血药浓度反而越低，也就是说不会引起药物的聚集，肝肾功能不全的患者是没有禁忌的，但是我们没有大样本的临床研究，所以说明书上依然会写上慎用。在研究利拉鲁肽的过程中，我们尝试了10碳、12碳、14碳、16碳和18碳很多长度的脂肪酸链，看它的作用时间的延长，最终发现16碳是最符合我们要求的，然后又把16碳的脂肪酸结合到各个位点上，最后筛选出第26位，既不影响它在结构上与受体的结合，又达到了合适的药效时间。利拉鲁肽与人GLP-1非常像，又可以应用于临床 ，它具有人GLP-1的各种功能，比如说保护β细胞 /刺激胰岛素分泌 、延缓胃肠蠕动、抑制食欲等方面，利拉鲁肽都有自己的数据，也就是说它确实是最好的模拟的药物。 尽管GLP-1有效地促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖作用。内源性的人GLP-1的水平是很低的，容易被DPP-4酶（二肽基肽酶-4）迅速降解，其半衰期很短。因此的，它促进胰岛素的分泌发挥降糖作用的质量大打折扣。为了延长GLP-1的生理作用，利拉鲁肽对GLP-1的结构进行了修饰。主要是在内源性人GLP-1的指定位置加入一个16碳脂肪酸侧链，而这个脂肪酸是在人体内存在的，对人体没有危害。加入脂肪酸的侧链，将原来容易被降解的7-9氨基酸分子进行包裹，包裹后DPP-4酶就不容易对其进行降解，但并不是不