微丸制备技术.ppt

微丸制备技术 PELLET PREPARATION TECHNIQUE 一、概述 1、微丸的定义 直径在0.5~1.5mm范围内的球形或类球形制剂 2、种类 速释微丸：30min内释药大于70％ 骨架型缓释微丸：药物＋难溶性基质，通过磨蚀、融蚀、分散溶出，Higuchi方程 肠溶衣型微丸：适合对胃有刺激或胃中不稳定者 不溶衣型微丸：水不溶性高分子薄膜衣＋致孔剂，零级释药，后期一级释药 树脂型微丸：利用药物交换到树脂上,经聚合物包衣成微丸 口服后胃肠道离子可将药物从树脂上置换下来而发挥其缓释作用 释放度受树脂粒径、衣膜厚度、聚合物粘度、介质离子强度、pH值的影响 脉冲释药微丸：时控爆裂系统（TES），以定时控制方式在胃肠道特定部位（胃、结肠）释药，符合人体昼夜节律变化 从内到外分为四层：丸芯－药物层－膨胀层－水不溶性聚合物（EC）外层衣膜 水分通过外层衣膜向系统内渗透并与膨胀层接触,当水化膨胀层的膨胀力超过外层衣膜的抗张强度时,衣膜便开始破裂,从而触发药物释放 外层衣膜厚度控制时滞，释药速度取决于药物的溶解性，而不依赖于外界的pH值 3、优点 （1）外形美观，流动性好，易于装胶囊，重量差异小，易于复方 （2）含药量大 （3）易制成缓控制剂（骨架或包衣） （4）释药稳定、均匀（较固定的释药面积），生利度高 （5）局部刺激小 （6）制备机械化程度高 4、应用 直接应用或灌胶囊 作为功能粒子用于制作片剂（时控片、口腔速崩片等） 5、制备工艺 制丸技术 旋转式 压缩式 层积式 球形化 球形化 加压式 挤压式 粉末层积 溶液/ 喷雾干燥 喷雾冷冻 混悬液层积 二、微丸形成机理 1、结合力 （1）固体粒子间的相互作用力：近距离时发挥作用 范德华力：0.1μm范围内发挥作用 价键力：1nm内发挥作用 静电力：带相反电荷粒子间 磁力：可能存在，且十分强 （2）液体毛细管力和表面张力（湿法制丸中所用润湿剂） 钟摆状态 索带状态 毛细管状态 液滴状态 （3）固体桥中的粘附力和内聚力：高浓度粘合剂粘附到固体粒子表面，在粒子间产生较强的固体桥，形成较硬的粒子聚合体 （4）机械连锁：可能出现在纤维状、片状及大粒子的搅拌、压缩过程中，对微丸强度仅有很少的作用 2、微丸的成核及生长 形成基本机理： 成核：液桥作用形成液滴状，物质总量增加，成核数量增加 聚结：液滴状丸核的结合，发生在表面稍带水分的核间，核数减少，物质总量不变 层结：再加入原粉（直径小于核），使核成长，核数不变，物质总量增加 磨蚀转移：相互碰撞中，物质从一个丸芯剥落并粘附到另一丸芯表面，丸数不变，大小变化，随时间增加，此过程减少 三种使丸芯变小的作用：磨损作用、破碎作用、粉碎作用 脱落的细粉、碎片，主要通过层结作用重新粘合到破碎的核上，也可自身聚集形成新的丸核，完成核的成长过程，但也不尽然，所以需防止这三种作用力的增加 微丸必须具备足够的机械强度以维持外形，否则极易松散，而机械强度过大则溶出减慢、溶出度降低、生物利用度降低 要得到适宜硬度的微丸，辅料的选择至关重要，包括粘合剂的种类、浓度、包衣料的性质、辅料的配比等等 三、制丸工艺 1、旋转式制丸（agitation procedure） 主要形成机理：成核、聚结、层结 原粉粒子在粘合剂参与下，随机碰撞形成较大粒子（成核），在相互碰撞中，一些粒子被撞碎并层结在另一些粒子表面，同时丸核以一定速度随容器旋转及丸核间相互摩擦，丸核表面棱角逐个消除而形成球状丸芯 速度快，细粉多，速度慢，微丸成长速度慢，所以旋转速度要合适 丸核形成具有随机性，大小分布较宽，形状不易规则 主要设备是旋转金属容器，常用包衣锅 2、层积式制丸（layering procedure） 药物以溶液、混悬液或干燥粉末的形式沉积在预制成形的丸核表面的过程 （1）液体沉积（liquid layering） 药物溶解或混悬于溶剂中，喷雾于丸核表面，挥去溶剂，形成沉积层，通过毛细管力、表面张力最初结合，后由于溶剂挥去，形成固体桥，重复喷雾干燥过程，丸核不断长大 控制喷雾速度、雾滴大小、干燥速度及液体浓度，即可制得预期大小的微丸 溶液型所需粘合剂浓度较低，混悬型所需粘合