DPP-4抑制剂疗效及安全性分析.pptVIP

DPP-4抑制剂的疗效与安全性 主要内容 肠促胰素的发展 几种DPP-4抑制剂简介 DPP-4的心血管安全性 肠促胰素的发展简史 1970 1950 2010 1930 1990 1992-1994：研究发现外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之1 1985：发现第2种肠促胰素：GLP-11 2005：更多研究表明GLP-1的非葡萄糖依赖性4 1932：第1次使用“肠促胰素”的概念：来自肠道的一种可以调节进食后胰岛素分泌的物质1 1971：分离出第1种肠促胰素：GIP 2002:发现曾经被认为是无活性的GLP-1 (9-36)的代谢产物，，具有一定的生物学活性3 FPO 1986：发现T2DM患者的肠促胰素效应2 1964-1967：口服葡萄糖较静脉滴注葡萄糖引起的胰岛素分泌更多。这种差异被称为“肠促胰岛素效应 Kim W et al. Pharmacol Rev. 2008;60(4):470-512. 2.Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29(1):46-52. 3.Deacon et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;282(4):E873-E879. 4.Nikolaidis et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(6):H2401-H2408. 2.0 平均值 ± SE; n=6; *P0.05; 01-02 = 葡萄糖输注时间 Nauck J. Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8. 检测8名健康对照受试者口服葡萄糖（50 g）和静脉注射葡萄糖的反应 与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，受试者的血清C肽水平更高，由此证实了肠促胰素效应 肠促胰素效应——与静脉注射葡萄糖相比口服葡萄糖增强了-细胞反应 肠促胰素GIP和GLP-1的分泌及代谢 Seino Y, Fukushima M, Yabe D..J Diabetes Invest. 2010; 1(1/2): 8-23 GIP: glucose-dependent insulin ot ropic polypepide (葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽) GLP-1:glucagon-like peptide (GLP)-1(胰高血糖素样多肽-1). GIP由上消化道的K细胞分泌，GLP-1由下消化道的L细胞分泌，分泌的GIP及GLP-1会迅速被二肽基肽酶dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)酶解失活,进而由肾排泄 肠促胰素在血糖稳态中的作用 DPP=dipeptidyl peptidase; GLP=glucagon-like peptide; GIP=gastric inhibitory peptide; GI=gastrointestinal. 肝脏 肌肉 肌肉摄取葡萄糖增加 肝糖输出减少 Drucker DJ et al. Lancet. 2006;368(9548):1696-1705. 2型糖尿病患者肠促胰素效应降低 Adapted from Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 对8名健康受试者和14名2型糖尿病患者测定口服和静脉注射50g葡萄糖后的反应 2型糖尿病和健康受试者糖负荷后的反应 健康受试者N=8) 2型糖尿病患者(N=14) 静脉血糖(mmol/l) 时间(min) 时间 (min) 0 10 15 120 180 01 60 0 5 10 15 5 120 180 01 60 02 02 静脉糖负荷后胰岛素 (mU/l) (nmol/l) 0 20 40 60 80 0 20 40 60 80 0 0 0.1 0.3 0.4 0.6 0.5 0.2 0.1 0.3 0.4 0.6 0.5 0.2 * * * * * * * * * * 静脉血糖 (mmol/l) *P≤0.05 to the respective value after the oral load 时间(min) 时间 (min) 120 180 60 120 180 60 02 02 01 01 (nmol/l) 静脉糖负荷后胰岛素(mU/l) 2型糖尿病患者GLP-1水平降低 * * * * * * * * 20 15 10 5 0 GLP-1 (pmol/L) 0 60 120 180 240 Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 进餐 时间 (分钟) NGT (