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阿加曲班合成方法研究 　　[摘要] 通过硝基-L-精氨酸与3-甲基喹啉-8-磺酰氯缩合，再与（2R，4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯缩合，经过酯水解，氢化，精制共五步反应，高收率地合成了抗血栓药物阿加曲班，该合成方法操作简单，工艺稳定，产品纯度较好，适合工业化生产。 　　[关键词] 阿加曲班；抗血栓；合成 　　[中图分类号] R914.2 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）12-41-03 　　血栓性疾病是由于血栓引起的血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病[1-5]。阿加曲班（Argatroban）是一种凝血酶抑制剂，由日本三菱化学研究所在1970年研制合成的抗血栓药[6-7]。1990年在日本上市，被批准应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，1996年开始将其用于治疗急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗，并用于在抗凝血酶缺乏患者进行血透时的抗凝处理。FDA在2000年批准阿加曲班应用于治疗和预防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病――血小板减少症（HIT），2002年12月，三菱制药公司的阿加曲班正式在中国上市，规格为10mg/20mL，商品名为诺保思泰[8-11]。其化学名为（2R，4R）-1-[（2S）-5-（氨基亚氨甲基）氨基-1-氧代-2-[（3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-磺酰基）胺基]戊烷]-4-甲基哌啶-2-甲酸一水合物，具有图1所示的化学结构。 　　1 材料与方法 　　1.1 主要仪器与试剂 　　所用试剂均为分析纯；化合物结构鉴定所用仪器为BRUKER AV-Ⅲ-500型高分辨超导核磁共振谱仪；Mettler TGA/DSC1热分析仪；傅立叶变换红外光谱仪NICOLET-5700型；WRS-113数字熔点测定仪。 　　1.2 实验方法 　　1.2.1 N-（3-甲基喹啉-8-磺酰氯）-N’-硝基-L-精氨酸（中间体一）的制备 室温下，将N-硝基-L-精氨酸21.9g（0.1mol），25%氢氧化钠水溶液200mL，缚酸剂碳酸钠15.9g加入1000mL三颈烧瓶中，搅拌使其溶解，并降温至-5～0℃。将29g（0.12mol）3-甲基喹啉-8-磺酰氯溶解于200mL四氢呋喃中，缓慢滴加入三颈烧瓶中，控制反应瓶中温度为：-5～0℃。15～30min滴加完毕，升温到25～30℃，继续搅拌反应两小时，用1mol/L稀盐酸调节体系PH值为2.7，减压浓缩。残余物中加入270mL甲醇，再次减压浓缩。残余物过滤，滤饼100mL纯化水洗涤3次，干燥得固体中间体一36.9g，收率87.2%。 　　1.2.2 （2R，4R）-4-甲基-1-[（S）-2-（3-甲基喹啉-8-磺酰胺基）-5-（3-硝基呱基）-正戊酰基]哌啶-2-甲酸乙酯（中间体二）的制备 500mL三口烧瓶中，将33.8g（0.08mol）中间体一加入到300mL四氢呋喃中，并降温到（-10±5）℃。将19.0g三氯氧化磷溶于90mL四氢呋喃中，缓慢滴加入三颈烧瓶中，控制滴加温度为（-10±5）℃，滴加完毕，将（2R，4R）-4?甲基-2-哌啶甲酸乙酯（17.1g，0.1mol）溶于90mL四氢呋喃中，缓慢滴加入三颈烧瓶，控制滴加温度为（-10±5）℃，30min滴加完毕后，将24.0g三乙胺滴加入三颈烧瓶中，滴加完毕后，保持体系温度为0～5℃，继续搅拌反应2h后，反应体系用300mL饱和食盐水洗涤2次，收集、合并有机层，加无水硫酸钠干燥8h，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤两次，滤液30～40℃减压浓缩，得38.0g中间体二。收率：82.2%。 　　1.2.3 （2R，4R）-4-甲基-1-[（S）-2-（3-甲基喹啉-8-磺酰胺基）-5-（3-硝基呱基）-正戊酰基]哌啶-2-甲酸（中间体三）的制备 将35.0g（0.06mol）中间体二，300mL无水乙醇加入三颈烧瓶中，控温25～30℃，搅拌至完全溶解，用氢氧化钠溶液调节pH值至9～10（10～11）。室温搅拌反应，用TLC监测（展开剂为甲醇：二氯甲烷=1∶10）至原料点基本消失，停止反应。反应液40～45℃减压浓缩，加入50mL水，用1mol/L氧氧化钠调节pH值至9，用乙酸乙酯萃取两次，弃去有机相，用水相用1mol/L的盐酸调节PH值至5，用100mL四氢呋喃萃取两次，再用饱和氯化钠50mL洗涤2次，合并有机相，减压浓缩，得产品中间体三25.1g，收率75.4%。 　　1.2.4 （2R，4R）-4-甲基-1-[（S）-2-（3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-磺酰胺基）-5-呱基正戊酰基]哌啶-2-甲酸（中间体四）的制备 将23g（0.045mol）中间体三用300mL无水乙醇溶解，加入冰醋酸，5%钯碳，加入500mL的高压反应釜内，反应釜用