炎症反应氧化应急与斑块稳定.pptx

氧化应急、易损斑块与抗氧化治疗主要内容脂质氧化理论的提出Ox LDL 与易损斑块抗氧化治疗从ASA到ASAP1动脉粥样硬化脂质氧化理论的提出 脂源性理论无法解释4种现象:LDL-R缺乏的患者(家族性纯合子型高胆固醇血症)或动物模型,由于巨噬细胞表面的LDL-R缺乏,LDL无法通过LDL-R途径被巨噬细胞摄取,但是该类患者或动物模型动脉粥样硬化的发病率几乎是100%。?2 动脉粥样硬化脂质氧化理论的提出体外试验中,即使将单核-巨噬细胞和平滑肌细胞和浓度非常高的LDL血浆共同培养后,也并不能诱导胆固醇在细胞内的聚积。?3动脉粥样硬化脂质氧化理论的提出LDL-R受细胞内胆固醇含量的负反馈调节。LDL和LDL-R结合后,内吞进入巨噬细胞胞浆。但是,当细胞内胆固醇的含量饱和时,便会反馈性调节细胞表面的LDL-R的数量减少,功能下调。所以LDL经这一途径代谢只是一个生理过程,并不会引起胆固醇在巨噬细胞内堆积。?4动脉粥样硬化脂质氧化理论的提出 多个流行病学调查结果显示,动脉粥样硬化与高胆固醇血症之间呈一种非线性关系,动脉粥样硬化患者中合并高胆固醇血症的不到60%,有40%多的患者血脂完全正常。?高LDL与动脉粥样硬化形成之间存在中间环节??LDL-C氧化修饰动脉粥样硬化ROS可导致脂质、蛋白质和DNA的修饰动脉粥样硬化脂质氧化学说1983年,美国国家科学院院士Daniel Steinberg提出动脉粥样硬化脂质氧化学说天然LDL相比,氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)更容易被巨噬细胞识别并吞噬形成泡沫细胞由此奠定了ox-LDL在动脉粥样硬化发生过程中的中心地位。氧化应激的概念 抗氧化?有害刺激自由基??机体Reactive OxygenSpecis (ROS) 氧化 应激组织损伤ROS的作用 机体防御 细胞内第二信使，参与 正常生理功能 过量，导致病理损伤LDL如何被氧化修饰氧化LDL表面多不饱和脂肪酸双链断裂O2-O2-交联共轭双烯 ApoBLDL不再被LDL-R识别转而被SR-AI受体识别修改LDL表面结构LDL表层清道夫受体( scavenger receptor?SR)Witztum, J.L. et al. J. Clin. Invest. 1991. 88, 1785-1792OxLDL的致AS特性 促进SMC增殖 抑制内皮细胞的血管舒张 具有免疫原性 细胞毒作用：破坏血管内膜完整性（炎症因子和炎症介质） T细胞趋化因子 ?MMP，影响斑块稳定性OxLDL的致AS特性 上调清道夫受体表达 易被巨噬细胞迅速摄取，无负反馈 调节，形成泡沫细胞 刺激EC释放MCP-1、CSF，促进单核 细胞趋化并分化成组织巨噬细胞 抑制局部巨噬细胞迁移； 刺激单核细胞/巨噬细胞表达IL-1?导致心脑血管事件发生的关键因素：易损斑块破裂 易损斑块的特征易损斑块的类型易损斑块是脑梗死的独立危险因素伴易损斑块的患者卒中复发风险极高氧化低密度脂蛋白（oxLDL） 与易损斑块呈正相关oxLDL与斑块稳定性显著相关脑梗死患者oxLDL显著升高易损斑块中基质金属蛋白酶（MMPs）明显升高易损斑块中MMP-9与oxLDL呈高表达导致血栓形成原因总结#外因：各种危险因素：高血压、糖尿病、高半胱氨酸血症、吸烟、饮酒。内因：斑块破裂，其中基质蛋白酶（MMPS）是影响斑块稳定性的关键生物酶。如何判定斑块是否稳定#CRP大于3.0TCD栓子监测颈动脉超声：颈动脉斑块首选筛查磁共振颈动脉易损斑块成像（MRE）易损斑块的干预积极干预危险因素仍有60%患者斑块进展 危险因素导致斑块易损的关键环节治疗靶点抗氧化治疗天然抗氧化剂合成抗氧化剂VitE,VitC,β-胡萝卜素,类黄酮,泛醇-10,超氧化物岐化酶(SOD),谷胱甘肽(GSH)普罗布考(probucol),丁羟甲苯(BHT),联苯二胺(DPPA),AGI-1067(普罗布考衍生物)#抗氧化治疗 Probucol Statins AT1RB（ARB） and ACEI Vitamins E and C PPAR-γ ligands.（过氧化物酶体增殖物激活受体γ 配体）动脉粥样硬化干预的新策略-抗氧化应激普罗布考抗氧化应激治疗的Meta分析普罗布考减少心脑血管不良事件40%利于普罗布考利于普罗布考普罗布考有效降低oxLDL普罗布考延缓动脉粥样硬化进展POSITIVE研究目的及入选人群*0.0259=6.475POSITIVE研究方案观察终点指标：再发AS事件 联合抗氧化应激大血管事件再发风险降低87%普罗布考长期应用安全性好PAS研究加用普罗布考：全因死亡风险降低55%联合抗氧化应激：降低各亚组全因死亡风险2009年《Atherosclerosis》对普罗布考做出最新评价Probucol中度降