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细胞焦亡：一种新的程序性细胞死亡方式邹立凡 前言 细胞焦亡是近年来发现并证实的一种新的程序性细胞死亡方式，其特征为依赖于半胱天冬酶-1(caspase-1)，并伴有大量促炎症因子的释放。细胞焦亡的形态学特征、发生及调控机制等均不同于凋亡、坏死等其他细胞死亡方式。研究表明，细胞焦亡广泛参与感染性疾病、神经系统相关疾病和动脉粥样硬化性疾病等的发生发展，并发挥重要作用。对细胞焦亡的深入研究有助于认识其在相关疾病发生发展和转归中的作用，为临床防治提供新思路。 细胞焦亡的形态学特征 研究表明，焦亡细胞在形态上同时具有凋亡和坏死的特征。 坏死是细胞死亡方式之一，其特征包括核碎裂、核溶解；细胞膜渗透性增高，细胞肿胀、破裂；胞质及内容物外泄，引起炎症反应。 凋亡是一种在基因调控下的细胞主动死亡过程，其形态学特征为细胞皱缩，与邻近细胞分离；核染色质固缩集聚至在核膜下，随后核酸内切酶被激活并导致染色体DNA降解为约180 bp一200 bp片段，脱氧核苷酸末端转移酶介导的dUTP缺口末端标记染色阳性；胞浆浓缩；胞膜内陷将细胞分割成多个凋亡小体(apoptotic bodies)，最终被巨噬细胞或邻近细胞所吞噬。由于胞质成分不外溢，故凋亡的一大特征是不引起周围组织的炎症反应。 细胞焦亡的形态学特征 与凋亡的形态学相似，细胞焦亡的细胞表现为细胞核浓缩，染色质DNA断裂以及TUNEL染色阳性。早期在弗氏志贺氏杆菌和沙门氏杆菌感染所导致的细胞死亡研究中，由于其细胞表现TUNEL染色阳性，因此研究者认为弗氏志贺氏杆菌和沙门氏杆菌感染的细胞死亡为凋亡。但与凋亡不同，细胞焦亡细胞膜完整性丧失后胞内容物释放，诱发炎症反应。研究表明细胞发生焦亡时细胞膜有1-2 nm的小孔形成，正是这些小孔使细胞内的离子平衡丧失，水分内流，细胞肿胀继而膜破裂，细胞发生渗透性溶解。 细胞焦亡的分子机制 细胞焦亡的生物学特征是依赖于caspase-1的细胞死亡方式，故caspase-1对细胞焦亡的形成起决定性作用。Caspase-1的重要功能之一是将无活性的IL-1β前体和将IL-18前体裂解为具有活性的IL-1β和IL-18。IL-1β和IL-18能募集、激活其他免疫细胞，诱导其它炎症细胞因子(如IL-6)、趋化因子、黏附分子等的合成，放大局部和全身炎症反应。Caspase-1的另一重要功能是介导细胞焦亡。细胞膜完整性的丧失，胞内容物的释放，诱发炎症反应是细胞焦亡不同于凋亡的一大特征，研究发现，细胞焦亡上述形态学特征是由caspase-1介导的。 细胞焦亡的分子机制 染色体DNA降解是凋亡的重要标志。研究表明，细胞焦亡同样也存在染色体DNA降解，细胞焦亡的DNA降解是由caspase-1激活的一种未知的核苷酸内切酶所介导的，其所降解产物也不同于凋亡DNA降解产物。上述细胞焦亡中细胞膜溶解以及染色质DNA降解都依赖于caspase-1的激活。骨架蛋白的降解也参与了细胞焦亡的形成，但降解的确切机制以及在细胞焦亡形成中的作用尚不清楚，推测与caspase-1对底物的处理和加工有关。研究提示，对caspase-1功能和底物的研究可能有助于我们更深入地了解细胞焦亡的机制。 细胞焦亡的分子机制 ASC是连接NLRs和caspase-1的衔接分子。有研究指出ASC在体外不依赖于NLRs的情况下可自我聚集形成ASC二聚体，激活caspase-1，导致细胞发生焦亡，因此提出“焦亡小体(pyroptosome)”的概念，其本质是ASC二聚体。 上述研究尚未在体内得到证实，但由此可见caspase-1激活的调控远比人们想象的复杂，对其调控机制的研究迫在眉睫。 细胞焦亡与疾病 细胞焦亡是近年来发现的一种新的细胞死亡方式，其生物学特征是细胞死亡依赖于caspase-1的激活，因此细胞焦亡与临床各种疾病的关系建立在caspase-1与临床各种疾病的研究之上。研究表明，caspase-1广泛参与了感染性疾病、神经系统疾病和动脉粥样硬化性疾病等的发生发展，并在其中发挥了重要作用。 结束语 细胞焦亡是近年来发现的一种新的细胞死亡方式，其特征为依赖于caspase-1，伴随炎症反应的发生。各种刺激信号通过不同途径激活caspase-1，caspase-1继而作用于其底物导致细胞渗透性肿胀，胞内物质流出，IL-1β、IL-18前体裂解、释放促炎因子是细胞焦亡发生的机制。作为一种伴随炎症反应的细胞死亡方式，细胞焦亡的意义并不亚于凋亡，在某些病理过程中，细胞焦亡甚至比凋亡更具实际意义。目前，较之于凋亡这一迄今为止研究最为深入的细胞死亡方式，随着对细胞焦亡的认识和研究刚刚起步，无论是在细胞焦亡的发生机制与调控机制，还是在细胞焦亡的检测技术方面都将需要更多更细致的研究。 谢谢！ 邹立凡 生科092班