头孢菌素羧基保护基脱除方法研究进展.pdf

第38卷 第9期 化 工 技 术 与 开 发 V01．38 No．9 2009年9月 Technology& DevelopmentofChemicalIndustry Sep．2009 姻 融凰 头孢菌素羧基保护基的脱除方法研究进展 邹晓斌，薛 峰，居沈贵 (南京工业大学化学化工学院，江苏 南京 210009) 摘 要 ：综述了头孢菌素C-4位羧基保护基脱除方法的研究进展，包括苯酚法、三甲基碘硅烷法、三氯化铝法 等。着重介绍了各种方法的反应机理和操作方法。通过对各种方法优缺点的探讨，对其工业应用前景进行了展 望。 关键词 ：头孢菌素；羧基保护基；脱除 中图分类号：TQ465．1 文献标识码：A 文章编号：1671—9905(2009)09—0026—05 头孢菌素属于f；-内酰胺族抗生素，与青霉素相 二苯甲基，叔丁基等保护基进行脱除，并提出了反应 比，不仅具有与青霉素一样高效、低毒的特点，而且 机理。主要做法是将头孢羧酸酯化合物和三氟乙酸 具有更优的耐酶、耐酸能力和更广的抗菌谱，对革兰 溶解在苯酚中，45℃下保温 1h完成脱除反应。反 氏阴性菌的抗菌作用强，过敏反应较少[1-3】。目前 应混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液萃取 2 临床上应用的头孢菌素全部都是半合成的，用于合 次，水层用稀盐酸酸化得到相应的羧酸，反应收率在 成各种头孢菌素的母核主要有以下几种：7一ACA(7一 90％左右。反应机理可以用苯酚母体形成的氢键网 氨基头孢烷酸)，伽 (7一苯乙酰氨基一3一氯甲基．3一 络来解释，见图1。 头孢环一4．羧酸对甲氧苄酯)，GCLH(7．苯乙酰氨基． 3．氯甲基一3．头孢环．4一羧酸二苯甲酯)，7．ADCA(7一氨 基．3一去乙酰氧基头孢烷酸)等[4--8】。头孢菌素C-7 位取代基决定了抗菌谱，C3位取代基可以影响药 物的药代动力学和抗菌活性 9【--10]。头孢菌素一般 都是以头孢母核为原料，对其 O7位和C-3位侧链 进行化学改造来合成的。以头孢母核为原料，进行 G7位和G3位化学改造前，C4位羧基一般都要用 保护基形成酯，在 G7位和 G3位改造完成后再进 行脱除[11~13J。头孢母核G4位羧基保护基的脱除 反应是头孢菌素合成路线中一步关键反应，也是必 须完成的。而在实际操作中，这步反应往往脱除效 图1 苯酚法脱除羧酸酯的羧基保护基反应机理 果不佳，收率较低。 保护基裂解所需要的质子最初 由加入的酸提 常用的羧基保护基有对甲氧苄基，二苯甲基，叔 供，然后通过苯酚这种亲核试剂传递给反应物。虽 丁基等[14--17】。本文对这些羧基保护基的脱除方法 然刚开始质子浓度比较低，但是通过苯酚母体的氢 进行了综述。 键网络质子可以高效地传递到反应中心来进行反 应。而苯酚母体则起到了质子 中继站[21]的作用。 1 苯酚法 这种酯的酚解可以视为苯酚被烷基化[22]，整个过程 SigeruTorii，HideoTanaka等[～2o】以苯酚作 的活化能比较小，可以在比较温和的条件下进行，反 为反应介质，在少量酸存在的条件下对对甲氧苄基 ， 应收率比较高。 作者简介：邹晓斌(1982．)，男，江苏常熟人，硕士生，从事药物合成研究 通讯联系人：居沈贵，教授，E．mail：jushengui@njut．edu．cn 收稿 日期：2009—03．27 第9期 邹晓斌等：头孢菌素羧基保护基的脱除方法研究进展 27 研究表明以苯酚作为反应介质脱除头孢羧