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恶性淋巴瘤 引言 一般而言，恶性肿瘤分类的组织起源原理提示恶性淋巴瘤作为来源于免疫系统的恶性肿瘤，其分类与现今构成正常免疫系统的淋巴细胞的异质体是一致的。近年来，人们对免疫系统生物学研究和理解不断深入，毫不奇怪，淋巴瘤的分类方法层出不穷，甚至相当混乱。在过去的40年中，分类方法从原来简单的区分为2种细胞成分（淋巴细胞和组织细胞）到现在根据细胞的免疫表型区分为前体细胞和各系成熟细胞（B、T、NK）。联合单克隆抗体技术和分子生物学有助于更精确的分型。然而，人们对免疫系统某种特定成分的来源、功能及其恶性衍生体的了解还不是很精确。例如人们对γ/δT细胞、细胞毒T细胞、NK细胞恶性肿瘤和来源于结外淋巴组织的恶性淋巴瘤的认识刚刚开始，其原因一部分是因为病例相对较少，另外与识别的方法缺乏有关。直至2000年，WHO组织病理学专家与临床专家对上述的淋巴瘤进行了较为准确的分型。 淋巴瘤分型的历史 从60年代中期开始，最佳的分型方法一直争论不休。所有人能接受的有效分型方法应该是易于教育、易于理解、具有科学性并与临床密切相关。1956年Henry Rappaport提出了Rappaport分型，主要根据肿瘤的生长模式（结节型和弥漫型）、细胞类型（淋巴细胞和组织细胞）、分化程度（分化良好、分化差和未分化型）。该方法提出后被美国的临床学家和病理学家广泛接受。主要的竞争来自由Karl Lennert提出的Kiel分型（被欧洲学者广泛接受）和由美国的Robert和Robert Collins提出的Lukes-Collins分型。后两者与Rappaport分型的区别在于严格地将细胞免疫学原理作为分型的基础概念。1974年的Kiel分型在单克隆抗体技术之前依据形态学特征将淋巴瘤按淋巴细胞分化阶段进行分型。随后，各种分型方法均增加了许多变异型，并没加以详细的解释。这种混乱的情况最终导致临床学家和病理学家共同对各种分型方法进行回顾。1982年提出了用于临床的工作分型（Working Formulation for Clinical Usage）。概括而言，WF以Rappaport分型为基础，并引入了某些Lukes-Collins分型的免疫学概念。尽管该分型是各种分型的折中方案，但其基本的目的在于为临床工作者提供了对话，因此不仅很快被临床接受，而且病理学家也非常赞赏其将淋巴瘤分为3种预后模式。与Rappaport分型一样，WF分型也避开了与某些形式化的免疫学和单克隆抗体技术的关系。相反，Kiel分型坚持根据免疫生物学原理的精确组织起源分型，并将随后出现的免疫化学方法作为分析工具。随着免疫学的不断进展，Kiel分型分别在1988年和1992年进行两次修正。最近，随着单克隆技术和分子生物学对人们了解淋巴系统生物学的贡献不断深化，以免疫学和分子生物学为基础的分型方法受到重视。事实上，现在以基因为基础的治疗也需要此种分型。 1994年，国际上19名血液病理学家提出了修正的欧美淋巴瘤分型方法（Revised European-American Lymphoma Classification, REAL）。与WF不同，REAL分型丢弃了所有的临床预后的数据，仅仅依据病理学进行分类。REAL分型与以往各种分类方法的不同主要由两点：一、重点在于确定“真正”（REAL）疾病类别，而不仅仅关注形态学或免疫表型的细微差别、或生存期的长短。即代表了一种新的分型理念。二、意识到该领域的复杂性，希望该分型不仅使少数人成为完全的权威，而且能被多数病理学家所接受。该方法的主要依据是Kiel分型，并加入结外淋巴瘤和霍奇金病。这种分类采用了当时所有能获得的信息--形态学、免疫表型、基因特点和临床特点来定义一类疾病。在不同类型中上述信息的重要性不一，没有一个为“黄金标准”。一般而言，形态学是最重要的，某些类型主要依赖形态学，疑难病例需结合免疫表型。而有些类型具有特异的免疫表型，当缺乏免疫学依据时则很难诊断。有些类型的遗传学异常则是关键，相反其它类型缺乏特异的变化。另外，有些类型需要结合临床特点，如结内和结外、或者特殊部位。尽管REAL分型刚推出时争论很大，但经过6年的实践证明对有经验的血液病理学学家而言，其分类结果具有可重复性，而且各种类型的临床特点各不相同。因此尽管很复杂，最终还是成为一种有用可行的方案。 1995年，WHO、美国血液协会和欧洲血液协会共同组织，对血液系统恶性疾病的分类进行讨论。在分型的过程中，WHO还专门组织了一个临床顾问委员会（Clinical Advisory Committee,CAC），对病理学家提出的分型意见进行复习，并让后者根据临床应用的建议进行修改。2000年，分型委员会结合无数的临床和研究文献以及全球100多位病理学家、临床专家和研究者在REAL分型的基础上提出了WH