抗肾小球基底膜(GBM)病.ppt

23/M 间断咯血 4 个月，加重1个月 HGB: 71g/L; PO2 58mmHg; Scr 94.0 μmol/l 尿常规: protein (+), RBC 5-8/HPF 血清抗GBM抗体 (+), ANCA (-) 肾活检: IgG沿GBM线样沉积,肾小球轻微病变 治疗：Pred 1 mg/kg/d x 8w, 无PE和CTX 随访7年肾功能正常 Allele-1 Allele-2 D' r2 LOD score DRB1*1501 DQB1*0602 0.562 0.305 51.22 DRB1*1501 DRB1*0901 1 0.039 10.41 DRB1*1501 DQB1*0303 0.817 0.024 4.44 DRB1*1501 DQA1*0502 0.243 0.001 1.03 DQB1*0602 DRB1*0901 0.685 0.018 2.81 DQB1*0602 DQB1*0303 1 0.035 8.55 DQB1*0602 DQA1*0502 0.46 0.005 0.82 DQB1*0303 DRB1*0901 0.641 0.385 56.05 DQB1*0303 DQA1*0502 1 0.001 0.47 DQA1*0502 DRB1*0901 0.148 0 0 LOD>3:Confirmed linkage. LOD<-2: No linkage. LOD=0: the possibility is equal Linkage analysis among the significant alleles Unpublished data 抗GBM病的科学问题 病因 易感性 诱发因素：环境？ 病因 表型差异 病因 遗传易 感背景 自身 免疫 T细胞 B细胞 ?3(IV)NC1 表型？ 免疫耐受？ 诱发因素？ 抗GBM病的科学问题 病因 易感性 诱发因素 病因：感染？ 表型差异 病因 遗传易 感背景 自身 免疫 T细胞 B细胞 ?3(IV)NC1 表型？ 免疫耐受？ 诱发因素？ 假说：微生物可能是抗GBM病的病因之一 1919: Goodpasture首先报道 1例18岁男性病人，咯血、急性肾衰竭 流感？ 60%的患者发病前有前驱感染症状 病原微生物----分子模拟? Goodpasure EM. Am J Med Sci 1919;158: 863-870 分子模拟 B细胞表位 T细胞表位 B细胞的线性抗原决定簇 合成24条重叠肽段： 覆盖?3(IV)NC1的234aa 起始的线性抗原决定簇：P14（aa129-150） Initiation epitope? Risk epitope? Jia XY, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2012 Jun;7(6):926-33 P14(22mer)诱发WKY大鼠抗GBM肾炎 P14（aa129-150） 分子内抗原决定簇扩展 诱发自身免疫性T细胞增殖 T/B细胞共同抗原决定簇 Unpublished data B细胞的关键抗原决定簇与核心氨基酸基序 P14氨基酸序列: P14: TDIPPCPHGWISLWKGFSFIMF P14a:?TDIPPCPHGWISL????????????????????????? P14b:? CPHGWISLWKGFS P14c: ISLWKGFSFIMFT P14c逐个氨基酸突变 B细胞识别的关键氨基酸基序 GFxF Unpublished data Critical motif on P14 for pathogenicity P14-1 ADIPPCPHGWISLWKGFSFIMF P14-2 TAIPPCPHGWISLWKGFSFIMF P14-3 TDAPPCPHGWISLWKGFSFIMF P14-4 TDIAPCPHGWISLWKGFSFIMF P14-5 TDIPACPHGWISLWKGFSFIMF P14-6 TDIPPAPHGWISLWKGFSFIMF P14-7 TDIPPCAHGWISLWKGFSFIMF P14-8 TDIPPCPAGWISLWKGFSFIMF P14-9 TDIPPCPHAWISLWKGFSFIMF P14-10 TDIPPCPHGAISLWKGFSFIMF P14-11 TDIPPCPHGWASLWKGFSFIMF P14-12 TDIPPCPHGWIALWKGFSFIMF P14-1