维甲酸类药物与皮肤病（新）.ppt

维甲酸类药物与皮肤病 1920s 维生素A 1970s 维甲酸 1986 tRA 白血病 1990s 维甲酸受体 抗肿瘤 抗衰老 皮肤科治疗学的三个里程碑 1945 抗组胺药苯海拉明首次合成 1952 皮质类固醇药物在皮肤科临床应用 1970s 维甲酸类药物的应用 目前人工合成维甲酸类药物约2500余种，对约120余种皮肤病有效 β-胡萝卜素 天然维生素A 维甲酸 全反式 tRA 顺式 9ciRA, 13ciRA 维甲酸类药物分类 第一代维甲酸类药物（非芳族维甲酸） 维甲酸（tretinonin) 异维甲酸（isotertinoin) 维胺酯（viatninati) 第二代维甲酸类药物（单芳族维甲酸） 阿维A酯（etretinate,Tigason) 阿维A （acitretin) 第三代维甲酸类药物（多芳族维甲酸） 芳香维甲酸（arotinoid) 芳香维甲酸乙酯（arotinoid ethylester) 甲磺基芳香维甲酸(arotinoid methylsulfone) 他扎罗汀（tazarotene) 阿达帕林（adapalene) 维甲酸治疗指数（毒性量/治疗量） 毒性量（引起维生素A过多症的最低药物剂量） 治疗量（50%乳头瘤消退的药物剂量） 药物 治疗指数 TRA 0.2 13-顺维甲酸 0.5 　 阿维A酯 2.0 阿维A 2.0 芳香维甲酸乙酯 2.0 维甲酸类药物的作用机理 受体 二类六种 RAR：α.β.γ(87%) RXR：α(90%). β. γ 受体为二聚体 三种形式：RAR-RAR （未证实） RXR-RXR （未证实） RAR-RXR （异二聚体） 配位体（维甲酸）受体特异性 TRA RAR 顺式维甲酸 RXR TRA与顺式维甲酸为几何异构体，在体内可互相转化 配位体（维甲酸）+ 特异受体 DNA反应元件 靶基因表达 调控细胞增殖、分化等 配位体（维甲酸）+ 特异受体 影响 AP-1 转录因子 抗炎、抗增生等 维甲酸类药物对细胞增殖的影响 标志物 调节 表皮生长因子及其受体（EGF，-R） 下调 AP-1转录因子 下调 K：67 下调 PCNA 下调 维甲酸类药物对细胞分化的影响 标志物 调节 转谷酰胺酶（Tgnase-I) 下调 转移抑制相关因子蛋白（MPR-8） 下调 抗白细胞蛋白酶（SKALP）