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铂类金属抗癌药物的研究进展

化学化工学院化学系

021131097魏永懿

前言

自1967年美国密执安州立大学教授RosenbergB．和CampV．发现顺铂具有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展。顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价(疗效，市场等)位居榜前，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70％—80％。 顺铂和卡铂所获得的成就，极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。在过去的25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选，其中的28个化合物进入临床研究，有4个化合物已获得批准进入市场，还有2—3个化合物将获得生产批文。展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。

铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。1996年顺铂和卡铂已进入全世界销售额领先的十大抗肿瘤药物之中，分别列第8应和第5位。1999年卡铂又进入全球最畅销的

前150个非处方药行列中，列第66位。其市场潜力巨大，同时展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。

铂类抗癌物质的发现过程

事情发生在1965年。一天，在美国密执根大学的实验室里，卢森堡博士和同事一起正在做一个关于电场对细菌影响的实验。他们选用大肠义氏杆菌(EshefichiaCo1i)作为研究对象。首先把它们放入一种“C”介质的培养液中(此培养液由NHCl2g／L，NaHP06g／L，

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KHP03g／L，NaCl3g／L,MgCl0．01g／L，NaSO0．026g／L组成，鼓入压缩空气，然后在

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培养室中放入两个半圆柱形的惰性金属铂电极，电极接上演串可以50周／秒-100000周／秒

改变的交流电源。

实验开始了。当频率为1000周／秒的交流电加在电极两端，通2安培的电流两小时后，发生了怪事：在显微镜下观察到培养液中的大肠杆菌疯狂地伸长，茵体成丝状。它的长度竟然为正常细菌的300倍，然而细菌的个数却没有增加。用生物学的语言来描述，就是茵体并没有发生分裂，它们的繁殖被抑制了，但细菌的生长却没有被阻止。这意味着茵体产生了病态。

这个意外的发现，大大激起了研究者们的兴趣。是什么因素促使菌体变形生长呢？在以往的细菌培养研究中，也曾观察到一些物理因素，例如紫外辐射，培养液渗透压温度或者酸度的改变，都会影响菌体的生长。他们分别研究了这些影响因素，一个个实验都做了，但并未得到类似的结果。会不会是电场对细菌的生长施加了影响呢？然而，实验结果表明，如果不鼓入空气，仅仅通入氯气和氦气，电场也不能显示其威风，即需要氧化性气氛。这里，使人们意识到并非物理因素，而是化学因素，并且是由氧气参与的电化学过程，使菌体产生异常生长。显然，产生了氧化性的电解产物。用KI-淀粉试剂检验电解后的培养液，呈现淀粉-碘分子络合物的典型蓝色，这也证实了这种电解产物的存在，而通电前的培养液却不能使该试剂变色。

那么，这种抗菌性的氧化产物是什么呢？他们企图从电解液中捡定出诸如ClO-、H202，、S2042-等可能的氧化性分子或离子，但都末检出。反过来，他们向培养液中加入ClO-、H202和氮的氧化物等，试图激起大肠杆菌的异常生长，但是奇迹并没有发生。

事情就这样不了了之了吗?不!人们知道大自然的真面目总是深藏在一层层面纱后面的。

疑自山穷水尽的境地，往往绕过一重山后，又展现了辖然开朗的境界。事物的发展也正是如此。卢森堡及同事们干脆把“C”培养液中的各种化学组分单个或几个组合在一起分别进行电解，发现由含有C1-和NH4+离子组成的电解液可以产生活性物质，但仍检测不到ClO-与氮氧化物的存在。这时，有人想到会不会是所谓惰性的铂电极参加了电解氧化反应。在通常条件下，铂对于酸、减和氧化还原反应表现一定的惰性，但从络合物化学观点来看，电解氧化后的铂离子(Pt2+和Pt4+)却又是极强的络合物形成体。在上述电解条件下电解2小时，金属铂在氧气和适当的配位体参与下生成了氯铂酸或氮铂酸铵。实际上，在电解后的培养液中，测得氮铂酸的浓度为8ppm。同样，如果在培养液中加入10Ppm氮铂酸铵，无需进行电解，既能促使大肠杆菌丝状生长。至此，真相终于大白，铂化学的“惰性”的假面具，掩盖了具有生物活性铂络合物的存在，现在它终于被揭去了。

以后又发现，培养液在电解后放置2—3天，则变得具有更大的生物活性。用光谱和离子电泳研究表明，这是由于发生了下述光化学反应的缘故：

(NH)PtCl--cis-(NH)PtCl 及其光化学