临床肾淀粉样变概念、分型方法、病因具体分型原因、临床表现及治疗要点.docVIP

临床肾淀粉样变概念、分型方法、病因具体分型原因、临床表现及治疗要点

淀粉样变（amyloidosis）是指由特定的蛋白前体发生病理性错误折叠、聚集，形成不溶性、不被蛋白酶降解的淀粉样纤维（amyloidfibrils），在不同器官或组织的细胞外沉积，导致细胞损伤、组织破坏及器官功能障碍，并呈进行性进展的疾病。淀粉样变性可累及多种组织器官，比如心脏、肝脏、肾脏（最为常见），可最终诱发器官衰竭。

淀粉样变简介

淀粉样变性根据淀粉样蛋白前体的来源，通常被分为获得性或遗传性两大类。根据病变累及区域的广泛程度可分为系统性淀粉样变和局限性淀粉样变。

目前已知的有6种蛋白质，包括转甲状腺素蛋白（ATTR）、β-2微球蛋白（Aβ2M）、血清淀粉样蛋白A（AA）、载脂蛋白A-IV（ApoAIV）、Aβ蛋白（Aβ）和朊蛋白（APrP），既可以在野生状态下引发获得性淀粉样变，也可以因为生殖细胞突变而导致遗传性淀粉样变。但是仅前4种蛋白质有肾脏损害的报道。另外，医源性的淀粉样蛋白也可以造成局灶性淀粉样变，其中药物AIL1RAP也可能诱发获得性肾脏淀粉样变。

肾淀粉样变分型方法

淀粉样变分型对预后、治疗和遗传咨询至关重要，误诊后果严重。

1.?考虑到免疫球蛋白淀粉样变病例占肾淀粉样变的绝大多数，因此判断肾淀粉样变分型的第一步是进行冷冻组织免疫荧光检查（IF-F）：

轻链型淀粉样变（AL）的诊断依据是单一免疫球蛋白轻链（LC）染色强阳性（κ或λ）和免疫球蛋白重链（HC）阴性。

重链型淀粉样变（AH）则是单一免疫球蛋白HC染色阳性，κ和λ阴性。

若两者同时阳性，则考虑重轻链淀粉样变性（AHL）。

HC和LC阴性时，则考虑其他类型淀粉样物质沉积。

注意

假阴性：据报道，在AL肾淀粉样变中，约有7%~35%的病例组织λ和κ均为阴性。由于IF对AHL和AH的敏感性和特异性低于AL，LC或HC染色阴性并不能完全排除免疫球蛋白相关淀粉样变性。

假阳性：继发性淀粉样变（AA）易出现假阳性，高达1/3的病例可能出现LC或HC染色假阳性。

2.无冷冻组织时，可考虑用石蜡切片进行免疫组化染色替代。

3.蛋白质组学法是分型金标准，但有局限性。约16%的肾淀粉样变病例需借助蛋白质组学分型，通常采用自下而上的鸟枪/散弹枪法。但是该方法费用较为昂贵，且需要足够的淀粉样物质，难以检测低分度的蛋白质/肽，以及无法检测缺少胰蛋白酶切割残基的蛋白质等缺点。

肾淀粉样变按病因具体分型

1获得性淀粉样变性

免疫球蛋白淀粉样变

免疫球蛋白淀粉样变是最为常见的淀粉样变形式，AL亚型占主要，75%为λ轻链型。

病因：大多数情况下，AL源于浆细胞克隆，极少数与B细胞克隆有关。

临床表现：系统性AL发展迅速，尤其是心脏受累时，若未经治疗，可能致患者死亡。多数患者年龄超60岁，肾脏受累情况在53%至67%的病例中出现，表现为蛋白尿和肾功能损害。

治疗：

达雷妥尤单抗联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（Dara-VCD）是首个获FDA批准的AL型淀粉样变治疗方案。

对于难治性病例，自体干细胞移植（ASCT）是一个潜在的治疗选择，但需严格筛选合适患者。

免疫调节剂如来那度胺和泊马度胺可作为备选，但需注意耐受性较差。

2致病性变异（突变）引起的淀粉样变

（1）纤维蛋白原Aα-链淀粉样变性（AFib）

纤维蛋白原是由肝细胞产生的α、β、γ三个亚单位构成的急性期反应蛋白，参与凝血。

病因：Aα基因致病变异可致淀粉样变，包括单碱基对替换、双碱基对替换和移码变异。移码致病变异患者病情严重，症状早发，进展至终末期肾病（ESRD）速度快。

临床表现：主要为肾病范围的蛋白尿和肾功能下降，表现为肾小球淀粉样物质填充，血管受累少见。部分患者心脏可能受累，但难诊断。周围神经病变少见，部分患者有单克隆丙种球蛋白。

治疗：目前尚无有效治疗方法，肾移植后易复发，可考虑肝肾联合移植，但需仔细选择患者。

（2）溶菌酶淀粉样变性（ALys）

溶菌酶，一种由巨噬细胞、胃肠道细胞和肝细胞产生的蛋白质，现已发现其存在10余种致病性变异，均定位于其β结构域。

病因：早先的观点认为这种淀粉样物质与神经系统无关，D87G致病变异可能导致周围神经病变，表现为不安腿综合征。同时，L102S致病变异则可能引发心脏、肾脏和胃肠道的受累。

临床表现：①肾脏症状相较于其他类型的遗传性淀粉样变更为突出，甚至在30岁左右就可能发展为ESRD；②干燥综合征的早期出现；③胃肠道受累普遍，表现为腹泻、腹痛和食欲不振；④出血倾向，特别是胃肠道受累患者更易出