与神经相关的八大类脂质之鞘脂.pdf

鞘脂是脂质中高度保守的一类，一个多世纪以前，约翰·路德维希·威廉·图杜奇姆在大

脑中发现了鞘脂，因此，它们被称为脑苷。多样且普遍存在的脂质家族的共同结构特征是

长链（鞘状）基础骨架。鞘脂是脂质双层的重要成分，并且对膜的结构和功能特性由独特

地贡献。它们与胆固醇一起是脂质筏的重要元素。膜的动力学，包括囊泡运输，与鞘脂相

互转化密切相关。

神经酰胺是所有鞘磷脂代谢的中心分子(图1)。它的形成始于两种常见的细胞代谢物，

丝氨酸和棕榈酰辅酶a在内质网(ER)中的缩合。催化这一限速步骤的酶是丝氨酸棕榈基转

移酶(SPT)。然后将反应产物3-酮鞘氨醇生成为二氢鞘氨醇（也称为鞘氨醇）。二氢鞘氨醇

的n-酰化是由6种不同的神经酰胺合成酶(cer)催化的，每一种都使用有限的酰基辅酶a

来生成各自的二氢神经酰胺。神经酰胺新形成的最后一步是通过二氢神经酰胺去饱和酶

(DES)将一个双键引入狮齿状碱基部分。然后将神经酰胺逐步糖基化以产生糖鞘脂（GSL），

包括含唾液酸的神经节苷脂和乳糖基神经酰胺（LacCer），或获得磷酸胆碱头部基团以形

成鞘磷脂（图1）。或者，神经酰胺的磷酸化可产生神经酰胺1-磷酸，并进一步继续合成更

复杂的鞘脂，例如GSL和鞘磷脂。

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GSLs向神经酰胺的转变主要发生在溶酶体中，通过特定的酸外水解酶的作用，其从亲

水基团开始。水解酶和/或结构蛋白的不足导致溶酶体中相应的底物积累。由于神经元对脂

类的积累特别敏感，溶酶体脂类储存障碍，如鞘脂或神经节苷脂沉积症，经常影响大脑。

此外，复杂的神经节苷脂在大脑中，特别是在神经元膜中是富的。神经节苷脂参与神经

元的可塑性和修复，特别是GM1亚型已被认为与神经营养有关。自从发现膜鞘脂可以在

信号转导途径中起作用，并且发现鞘磷脂和神经酰胺作为生物活性信号分子以来，对鞘磷

脂酶和该途径中的其它酶以及鞘脂的兴趣持续增加，特别是由于它们在中枢神经系统(CNS)

生理学中的功能。

神经酰胺的降解始于其水解去酰化为鞘氨醇，由神经酰胺酶(CDase)或各种非溶酶体

中性CDase催化。鞘氨醇然后被两种不同的激酶(SK1和SK2)磷酸化，生成鞘氨醇1-磷酸

(S1P)。这两种同工酶的区别在于它们的底物特异性和亚细胞定位。注意，S1P不仅是鞘脂

降解产物，而且是进化上保守的生物活性脂质。鞘脂降解的最终酶是S1P裂合酶(图1)。

它催化S1P不可逆裂解成磷酸乙醇胺和长链醛。或者，S1P被S1P磷酸酶去磷酸化。这种

反应被认为是鞘脂挽救途径的起点(图1，红色箭头)，该途径在终末分化细胞(如神经元)重

建复杂的GSLs中特别重要。

鞘磷脂在大脑中非常富，它们形成细胞类型特异性图谱，在发育、衰老和大脑病理

改变过程中发生特征性变化。最初的研究表明神经节苷脂的代谢改变与神经退行性变密切

相关。然而，在过去的几十年里，神经节苷脂、神经节苷脂和鞘磷脂的生物活性代谢中间

体，主要包括神经酰胺和S1P，成为维持脑健康的关键角色。例如，一种先天突变的s1p

裂解酶最近被发现与大脑畸形有关。影响同一酶的其他突变也会导致神经退行性变以及其

他异常。重要的是，不仅是酶的功能，而且产生生物活性脂质的亚细胞部位似乎也会影响

酶的信号传导功能。根据这一假设，在神经退行性疾病中已经报道了SK2的错误定位。此

外，CERT蛋白还与血清淀粉样蛋白(SAP)结合，并在阿尔茨海默病(AD)患者的脑淀粉样斑

块中共定位，从而参与神经炎症和神经退行性变。

总之，鞘脂代谢和相关酶在神经系统疾病中的作用正在得到越来越多的研究。此外，

现代研究技术在测量大脑、血液和脑脊液中的鞘脂时具有更高的特异性。这可能为开发指

示特定神经系统疾病的生物标记物打开了大门，这些生物标记物可用于临床，改善治疗选

择

阿尔茨海默病

在过去的几十年里，各种研究发现鞘脂代谢异常与阿尔茨海默病的病理有关。更具体

地说，神经酰胺从头合成的增加加速了神经元中细胞的生成，而大脑中神经酰胺水平的升

高在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中可见。此外，神经酰胺在脑脊液和脑白质中含

量升高，特别是在阿尔茨海默病痴呆的轻度症状中达到峰值。此外，多项临床研究表明，

血浆神经酰胺与阿尔茨海默病的痴呆症之间存在关系，与轻度认知障碍(MCI)和阿尔茨海默

病患者的记忆衰退有关。其他研究报道血浆神经