药物制剂的稳定性 (1).ppt

第十一章药物制剂的稳定性

金华职业技术学院化工与制药学院

内容提要

药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物活性稳定性、疗效稳定性、毒性稳定性五种稳定性。本章只限药物的化学稳定性，包括化学降解途径、化学动力学基础、影响降解的因素与稳定化措施、预测稳定性的方法，为药物制剂的稳定性研究奠定理论基础。第一节概述一、研究药物制剂稳定性的意义药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质，不仅可使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用二、研究药物制剂稳定性的任务药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。化学稳定性:水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。物理稳定性:主要是制剂的物理性能发生变化。如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，生物学稳定性:一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。研究药物制剂稳定性的任务探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施；研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。第二节药物稳定性的化学动力学基础一、反应级数零级反应:反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响一级反应:反应速率与反应物浓度的一次方成正比;半衰期、十分之一衰期伪一级反应二级反应:反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。第三节影响药物制剂降解的因素及稳定化方法一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法处方设计时，pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。（一）PH的影响pH调节:要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。（二）溶剂的影响对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。溶剂对稳定性的影响比较复杂。近年来兽用氯霉素注射液采用吡咯酮为溶剂，含量稳定性得到很大提高，但色泽稍深。（三）离子强度的影响在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响。（四）表面活性剂的影响一些溶剂水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。（五）处方中基质或赋形剂的影响维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。这些因素对于制订产品的生产工艺条件和包装设计都十分重要的。（一）温度的影响药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。灭菌:可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。（二）光线的影响光易激发化学反应，加速药物的分解。光敏感物质。（三）空气（氧）的影响加入抗氧剂抗氧剂协同剂:如枸橼酸、酒石酸、磷酸等（四）金属离子的影响制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不使用金属器具，同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。依地酸二钠常用量为0.005%~0.05%。（五）湿度和水分的影响微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。（六）包装材料的影响包装设计就是要排除受热、光、水汽及空气（氧）的影响。同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作用，包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。（一）改进药物剂型或生产工艺1.制成固体剂型