抗凝药物的认识.ppt

*这张图解释了分子量为何影响肝素类药物的抗IIa活性。蚯蚓状分子为肝素片段，蓝色多边形为抗凝血酶，红色三角形为10a因子，黄色多边形是IIa因子；肝素对IIa因子灭活有赖于肝素-抗凝血酶和IIa因子三联复合物的形成，此时肝素同时结合于抗凝血酶和因子2a，肝素如要起到模板作用需要至少含有18个糖单位，其中起桥梁作用需要13个单糖，另需5个单糖作为识别片段。每个单糖平均分子量为300，因此分子量一定要达到5400道尔顿以上才具有抗2a活性。普通肝素平均分子量15000道尔顿，绝大多数分子在5400道尔顿以上，具有相似的抗10a与2a活性；低分子肝素则要以5400以上的分子片段所占比例大小来衡量其抗2a活性，一般情况下其抗10a：抗2a活性约2-4：1；戊糖即磺达肝睽钠的分子量只有1700道尔顿左右，只有抗10a活性没有抗2a活性；*新型抗凝药物的研发倾向于抑制凝血瀑布中的单一凝血因子。如Xa因子和IIa因子。*Therearemanytargetsfornovelanticoagulantsinthecoagulationpathway:Tissuefactorpathwayinhibitor(TFPI)boundtoFactorXainactivatesthetissuefactor(TF)–FactorVIIacomplex,preventinginitiationofcoagulationActivatedproteinC(APC)degradesFactorsVaandVIIIa,andthrombomodulin(soluble;sTM)convertsthrombin(FactorIIa)fromaprocoagulanttoapotentactivatorofproteinCFondaparinuxandidraparinuxindirectlyinhibitFactorXa,requiringantithrombin(AT)asacofactorDirect(AT-independent)inhibitorsofFactorXaincluderivaroxaban(BAY?59-7939),LY517717,YM150andDU-176b(allorallyavailable),andDX-9065a(intravenous)Oral,directthrombininhibitorsincludeximelagatran(nowwithdrawn)anddabigatranWeitzJIBatesSM.Newanticoagulants.JThrombHaemost2005;3:1843–1853*百时美施贵宝辉瑞***新型抗凝药物的研发外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426组织因子内源性凝血途径第25页,共50页，2024年2月25日，星期天Xa因子1、凝血级联反应中占据共同途径的起始位置，它可将II因子转变为IIa因子，因此Ⅹa因子抑制剂是抗凝血药开发中一个重要方向。2、Ⅹa因子抑制剂按是否依赖于AT-Ⅲ因子可分为间接与直接抑制剂。直接Ⅹa因子抑制剂直接作用于Ⅹa因子分子的活性中心，既抑制血浆中游离的Ⅹa因子，也能抑制被凝血酶原酶复合物结合的Ⅹa因子。3、激活凝血所需的Ⅹa因子浓度范围要比凝血酶广。因此，直接Ⅹa因子抑制剂比凝血酶抑制剂可能具有更为宽广的治疗窗，而后者可降低对凝血功能监测的需求，这正是该类药物优于华法林的一个原因。第26页,共50页，2024年2月25日，星期天ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(XaIIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂20082002年磺达肝癸钠进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂第27页,共50页，2024年2月25日，星期天磺达肝癸钠1、相对分子质量为1728，是继肝素及低相对分子质量肝素后，由FDA批准适用于多种动静脉血栓