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2023间充质干细胞在糖尿病足全程治疗中的研究进展

摘要

糖尿病足是糖尿病的严重并发症之一，其导致的高截肢率、高死亡率严重

威胁人群健康。糖尿病足发病机制复杂，创面反复迁延不愈，是公认的三

大慢性创面之一。间充质干细胞以其自我更新和多向分化的生物学优势，

在促进糖尿病足创面愈合中展现出良好的临床应用前景。该文综述了间充

质干细胞在糖尿病足创面治疗中的作用及其机制。此外，检索并列举国内

外间充质干细胞治疗糖尿病足的最新临床试验研究，从基础到临床，从临

床前研究到临床研究，全面展示了间充质干细胞在糖尿病足全程治疗中的

研究进展及临床应用中存在的问题。

我国18岁及以上人群糖尿病患病率已达11.2?1],糖尿病足是糖尿

病最严重、治疗费用最高的慢性并发症之一[2,3]。我国多中心队列

[5]。这对我国糖尿病足诊治提出了严峻的挑战。糖尿病足创面治疗主

要包括控制感染及清创以缩短创面炎症期；使用负压吸引技术和应用生长

因子类药物促进伤口增殖及重塑[6]。但糖尿病足发病机制复杂，传统

技术和药物无法从根本上解决问题。干细胞治疗糖尿病足就在这样的背景

更新能力强、免疫原性低、免疫调节能力强的优点，在组织损伤和修复中

被广泛研究和应用[7]。随着研究的不断进展，干细胞治疗糖尿病足的

作用及其机制浮出水面，本文将对其进行综述总结，以期更好地指导临床

治疗。

一、MSC在创面愈合不同时期的作用及其机制

创面愈合需经历止血期、炎症期、增殖期、重塑期4个完整而重叠的阶段。

而MSC可作用于糖尿病足创面愈合的不同时期，通过促进新生血管形成，

改善创面局部血供，降低炎症反应，加速其增殖，最终促进愈合[8,9]。

由于止血期相对较短，下面将综述MSC在炎症期、增殖期、重塑期中的

作用及其机制。

1.炎症期：进入炎症期，巨噬细胞等免疫细胞向创面聚集，引发机体炎症

反应。糖尿病足溃疡个体，炎症期往往呈现一个慢性炎症过程，持续数周

甚至数月，是糖尿病足伤口不愈合的首要因素。究其原因，可能是由于高

血糖环境启动表观遗传调控，诱导组蛋白修饰或微小RNA表达，从而促

进巨噬细胞形成炎症表型导致的[10]。MSC可通过促进巨噬细胞M1

泌体皮下注射至糖尿病小鼠创面周围,观察到Men-MSC外泌体可增加精

氨酸酶(M2型巨噬细胞标记物)与一氧化氮合酶(M1型巨噬细胞标记

物)的比率。因此，其作用机制可能是通过诱导M1型巨噬细胞向M2型

巨噬细胞转变，从而缩短糖尿病创面炎症期。此外，Men-MSC外泌体上

制作成生物支架用于糖尿病小鼠背部皮肤伤口，结果发现BM-MSC可降

低M1型巨噬细胞相对百分比，促进M1型巨噬细胞逐渐向M2型巨噬细

胞转变，噻吗洛尔可减少中性粒细胞停留时间，两者协同减轻创面炎症反

应。

此外，MSC还可通过控制炎症因子的分泌来调节伤口炎症反应。2016年

成水凝胶用于糖尿病小鼠创面，结果发现AM-MSC可显著减少糖尿病小

鼠创面巨噬细胞、嗜中性粒细胞的浸润，下调白细胞介素1β(interleukin-1

β,IL-1β)IL-6的表达，并增加调节性T细胞，从而抑制炎症。

2.增殖期：增殖期主要是上皮再生、肉芽组织及新生毛细血管形成。MSC

hUC-MSC)外泌体封装于PF-127水凝胶中，覆盖在糖尿病大鼠创面上，

在第14天时观察到成纤维细胞在表皮下增殖并伴有新生肉芽组织形成，

胶原有序沉积，创面中心可见毛囊形成。其机制可能是hUC-MSC外泌体

水平，促进成纤维细胞增殖分化和肉芽组织形成。2020年Li等[17]

将过表达IncRNA-H19间充质干细胞外泌体注射至糖尿病小鼠创面周围，

促进VEGF、TGF-β1、胶原蛋白I表达，增强上皮再生及成纤维细胞增殖

和迁移能力。

针对血管生成不足这一问题，MSC可通过旁分泌途径促进血管生成，加

大鼠免疫缺陷雄性裸鼠缺血性后肢模型中，激光多普勒灌注图像显示经移

植后裸鼠缺血性后肢的小动脉密度较前显著增加。其机制是P-MSC外泌

损害，降低高糖环境下EPC凋亡，从而改善血管生成环境，最终提高相对

血管密度。

3.重塑期：在重塑期早期阶段，纤维连接蛋白和Ⅲ型胶原蛋白组成临时基

质，作为细胞迁移和增殖的支架。随着大量成纤维细胞转化为肌成纤维细

胞，Ⅲ型胶原蛋白向I型胶原蛋白转化，逐渐取代纤维连接蛋白，形成更

成熟的细胞外基质[21]。然而在糖尿病个体创面中，纤维连接蛋白高

表达，限制了创面重塑[22]。AD-MSC外泌体可促进成纤维细胞的增

殖和迁移，增加胶原蛋白