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2023儿童特发性矮身材的遗传学机制进展

摘要

特发性矮身材是一组尚未明确病因，具有高度异质性的儿童身材矮小

的统称。随分子诊断技术的发展，越来越多的特发性矮身材因内在遗传病

因明确而脱离特发性矮身材的诊断。了解特发性矮身材的遗传学机制进展，

有助于开拓临床医生的诊疗思路。

具有高度异质性的儿童矮小的统称，指身高低于同年龄、性别和种族的平

均身高-2个标准差(-2SD),且出生身长、体重及身材比例均正常，无全

身性、内分泌、营养、染色体异常或基因变异证据的儿童矮小。ISS应排

除临床表型异常、出生体重或身长小于同胎龄10个百分位以下以及有明

确病因[如乳糜泻、炎症性肠病、青少年慢性关节炎、生长激素(GH)

缺乏或抵抗、肾小管酸中毒、确诊的基因变异所致遗传病]的疾病。ISS

随着分子遗传学新技术广泛应用于临床，越来越多的ISS被明确了病因。

然而由于临床医生诊疗水平差异，对临床表型认识不足，或由于患儿临床

表型具有时序性等因素导致一些已知病因的身材矮小患儿误诊为ISS。

1ISS的遗传学机制

儿童正常线性生长不仅取决于GH-胰岛素样生长因子(IGF)-1轴，还取

决于其他多种激素。软骨生长板是骨骼生长和发育的关键，多种调控机制

通过调节生长板软骨细胞的成熟、分化与迁移在骨骼的生长过程中发挥作

用。因此，ISS的遗传因素不仅包括激素、激素受体或相关途径的改变，

还包括基本细胞过程(细胞内信号通路、转录调节)、细胞外基质或旁分

泌信号转导的缺陷等，编码这些蛋白的基因突变导致身材矮小或高大。部

分编码关键信号通路的分子存在单倍剂量不足，表现为纯合或复合杂合突

变，临床表型明显；而杂合突变(单等位基因突变),临床表型相对不典

型，容易误诊为ISS。ISS的遗传机制按可能累及的部位可分为下述几类。

路，其异常可影响GH分泌、IGF-1产生以及生物利用度，临床上可表现

为GH缺乏症、GH不敏感、IGF不敏感等，除影响GH分泌的基因外，

其他GH-IGF-1轴分子异常因不影响GH分泌易被诊断为ISS。

致GH信号通路传导障碍引起的身材矮小症，称为Laron综合征。受累患

儿循环中GH水平正常或升高，IGF-1产生显著降低或缺乏，临床表现为

显著的身材矮小，骨龄落后，外源性GH不能诱导IGF-1反应或促进正常

生长。GHR基因杂合突变(单等位基因突变)呈显性遗传，理论上GHR

同型二聚体，50??GHR呈异型二聚体，后两种二聚体可能引起信号传

导减弱，在其他遗传或环境影响下导致身材矮小。研究发现在ISS队列中

落后，小头围，感音性耳聋和智力落后。生化表现为GH水平升高，IGF-1

水平降低或正常。其对GH治疗反应差，重组人IGF-1治疗效果明显，且

可纠正循环中GH水平[3]。有报道IGF-1基因杂合剪切突变可引起家族

基因，其杂合变异或缺失可导致IGF-1不敏感综合征，患儿表型与IGF-1

患儿中发现IGF-1R外显子6杂合缺失[7]。

主要蛋白。STAT5B基因纯合或复合杂合突变,可导致典型的GH不敏感，

患儿显著矮小并伴有免疫缺陷[8]。STAT5B杂合变异可导致身高轻度降

低，携带变异的个体身高比无变异的家族成员矮，提示可能与单倍剂量不

足有关[5,9]。

期和降低其在组织水平的生物利用度[1,8]。IGFALS纯合或复合杂合变

异可导致患儿出现轻度矮身材伴性发育迟缓,血浆中抗淋巴细胞血清(ALS)

现身材矮小易被诊断为ISS,在印度ISS儿童中的检出率为5循环中

因纯合或复合杂合变异可致矮身材，IGF-1和IGFBP-3明显升高(但游离

IGF-1水平低),骨龄与实际年龄相称，极易误诊为ISS[11]。

1.2生长板旁分泌因子缺陷软骨细胞的增殖、肥大、衰老以及软骨基质

合成的过程中，自分泌和旁分泌是主要的调节形式。大多数自分泌和旁分

泌因子的缺陷可致不同形式的矮小和骨骼发育不良。患儿因骨骼异常可表

现为不成比例的身材矮小，因此在临床评估矮小个体的过程中，需准确地

测量身高、头围、坐高和臂展，并对父母进行同样的测量。骨骼X线片通

常会为诊断提供重要线索。部分患儿因临床表型不典型容易诊断为ISS。

生长板旁分泌信号通路主要包括如下几种。

要负性调控信号通路。FGFR3可抑制软骨细胞增殖、分化，抑制软骨细胞

外基质合成并促进其降解。FGFR3基因突变致使其功能增强，造成长骨纵

向生长受阻，使长骨长度变短且相对变粗，扁骨发育正常，骨骺软骨细胞

增殖后不能正常骨化使骨端