抗血管生成与脑胶质瘤课件完整版.ppt

阿帕替尼治疗与脑胶质瘤

艾坦学术专员

疾病基础：GBM的流行病学

最常见的脑原发恶性肿瘤，占脑原发肿瘤17%，恶性胶质细胞瘤60%1,2

最新发病率统计数据2

年发病率：3.19/100,000人

男性：女性=1.6：1；白人：黑人=2：1

发病率随年龄增长而上升，常见于老年患者

发病年龄宽泛，初诊平均年龄64岁1

与基因改变有关1

包括神经干细胞的抑癌基因和原癌基因异常1

预后很差1-2

平均生存时间仅10-15个月

5年生存率5%，10年生存率仅2%

1《哈里森肿瘤学手册》原著:BruceA.Chabner.主审:刘端祺等.主译:李小梅等.人民军医出版社.2010年9月第1版.22011CBTRUSStatisticalReport:PrimaryBrainandCentralNervousSystemTumorsDiagnosedintheUnitedStatesin2004-2007.

神经胶质瘤诊疗流程

摘自LJCerulo,/crarticles/CR-gliomas.html.

VEGF对GBM的影响

VEGF在GBM中的浓度VEGF水平与GBM血管密度密切相关

VEGF在GBM组织囊液中的浓度高于血清与正常脑组织200-300倍

VEGF在GBM组织中的浓度较其他中枢神经系统肿瘤更高

VEGF对GBM的影响

增加肿瘤血管生成

增加血管密度

促使体内源于GBM的肿瘤干细胞增殖

肿瘤分级更高

存活率更低

1Takano,etal.CancerRes1996;2OkaN,etal.BiochemBiophysResCommun2007;3RobertsW,etal.AmJPathol1998;4CalabreseC,etal.CancerCell2007;5PelesE,etal.Neurosurgery2004;

VEGF/VEGF-R是血管生成的重要通路

VEGF-R2可激活血管内皮下游效应，影响内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活，在血管发生、生成中起首要作用。

Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)

VEGF-R1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。

VEGF-R3主要与淋巴管的生成相关。

/avastin/hcp/rcc/efficacy/role/index.html.

阿帕替尼作用机制

——高选择性竞争VEGFR-2的ATP结合位点

CatherineDelbaldo,etal.TherAdvMedOncol.2012January;4(1):9-18.

作用靶点

IC50（nM）*

阿帕替尼1

索拉非尼2

舒尼替尼3

帕唑帕尼4

VEGFR-1

70

--

2

10

VEGFR-2

2

90

10

30

VEGFR-3

--

--

17

47

PDGFR-β

537

--

8

84

c-kit

420

68

--

74

FGFR-1

10000

580

--

--

FLT-3

--

58

--

--

1.Lietal.BMCCancer2010,10:5292.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2008,51(15),4632-4640.

阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择性

*：抑制某生物过程、功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度

AVASTIN单药或联合伊立替康治疗复发性GBM

FriedmanHS,etal.JClinOncol2009;27(28):4733-4740.

生存情况：PFS与OS

FriedmanHS,etal.JClinOncol2009;27(28):4733-4740.

生存情况：PFS与OS

6个月PFS较挽救化疗与伊立替康单独治疗提高15%(P0.0001)

FriedmanHS,etal.JClinOncol2009;27(28):4733-4740.

疗效

VEGF抑制剂

VEGF抑制剂+伊立替康

中位PFS(月,95%CI)

4.2/2.9-5.8

5.6/4.4-6.2

首次复发

4.4

5.5