吉非替尼与晚期非小细胞肺癌.docxVIP

吉非替尼与晚期非小细胞肺癌 1 eg-fr抑制剂的筛选 egfr是一种跨膜糖蛋白，分子质量为170d。与表皮生长因子（egf）结合，可以启动与细胞相关的基因。这种受体在多种上皮性肿瘤细胞中高表达,对于非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)而言,鳞癌的表达率高达85%,腺癌的表达率约为65%。EG-FR的表达直接影响肿瘤细胞的增殖、活动性、黏连性、侵袭性、凋亡抑制和血管生成相关,同时也与肿瘤的临床分期、生存期、预后以及对治疗反应相关。目前以EGFR为靶点的药物分为两类:一类为小分子酪氨酸激酶抑制剂(epidermal-growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)(如:吉非替尼、厄罗替尼),通过抑制胞膜内的酪氨酸激酶区激活而阻断信号传导通路;另一类为单克隆抗体(如:西妥昔单抗),通过阻断胞膜外配体结合区而抑制EGFR活化。 1.1 egfr基因突变 吉非替尼是一种能够通过阻断EGFR信号传导通路而抑制肿瘤细胞的生长与增殖的EGFR-TKIs。2003年美国食品与药品管理局(FDA)批准吉非替尼用于既往化疗失败的晚期NSCLC患者的治疗。相关研究发现,即使患者曾接受过多次化疗药物治疗,吉非替尼仍可发挥作用,特别是对亚裔女性、不吸烟的肺腺癌患者。Kim等做的类似研究结果也显示,在晚期NSCLC的二线治疗中,吉非替尼与多烯紫杉醇化疗方案相比,两者疗效相当,但前者具有更好的安全性与耐受性,这些研究确定了吉非替尼可作为晚期NSCLC二线治疗的标准方案。 近几年研究发现吉非替尼的疗效与患者的种族有很大关系,其中最早是发现亚洲一些无吸烟史的女性肺腺癌患者对其特别敏感。2004年Giaccone G等研究证实这一人群普遍存在EGFR基因的突变。有研究表明具有EGFR基因突变的患者对EGFR-TKIs治疗的敏感率可达70%～80%,并且接受EGFR-TKIs治疗后EGFR基因突变的患者与EGFR基因正常的患者相比总生存期(overall survival,OS)明显延长。2009年,来自亚洲的IPASS研究比较分别将吉非替尼与标准化疗作为一线治疗方案对肺腺癌患者所产生的疗效。研究者共入组了1 217例非吸烟或轻度吸烟的亚裔晚期肺腺癌患者,分别接受吉非替尼单药或者紫杉醇联合卡铂化疗,结果显示EGFR突变检测阳性的患者吉非替尼治疗的有效率达71.2%,无EGFR基因突变的患者吉非替尼治疗有效率仅1.1%;EGFR突变阳性患者紫杉醇/卡铂化疗有效率为47.3%,无突变患者则为23.5%。有EGFR基因突变的患者一线接受吉非替尼治疗的中位无病生存期(disease free survival,DFS)比接受化疗的患者的中位DFS显著延长,而无EGFR基因突变的患者接受化疗的中位DFS比接受吉非替尼治疗的患者的中位DFS显著延长,此外吉非替尼单药治疗与紫杉醇联合卡铂化疗相比有更优越的客观有效率(objective response,OR)以及生活质量(quality of life,QOL)。但是2组OS相似。这是因为该研究的主要终点指标是DFS,在研究设计上并没有做疾病进展后的交叉设计,没有要求化疗组患者在疾病进展后一定要口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗,或者TKI组患者进展后一定要化疗,尽管OS经常被视为评价肿瘤临床试验的最终标准,但是OS的最大问题就是受到后续治疗的影响很大,因此,没有做交叉设计的研究在OS方面得出的结论属于低级别的证据。该研究强调了检测EGFR基因突变对于实现个体化治疗的重要性,这是一线EGFR-TKI治疗临床获益的基本保证。这一结果预示着基因检测已经从实验室走进了临床实践领域,基于生物标志物检测结果合理选择治疗方案成为目前一线个体化治疗的新思路,相信也将是今后肺癌临床治疗的新模式。世界上最具影响力的几个临床指引:美国临床肿瘤学会(ASCO)、美国国家癌症资料综合网(NCCN)和欧洲肿瘤内科学会(ESMO)均把用EGFR突变指导临床TKI的使用写进了最新版的指引内,提出对于有EGFR基因突变的患者可以在一线使用TKI治疗。我国肺癌治疗领域的最权威指南——《中国肺癌临床指南》2010版也明确指出对于EGFR突变阳性患者,一线推荐应用EGFR-TKIs治疗。 目前日本最近进行的两项研究NEJ002和WJ-TOG3405均以EGFR基因突变为标准选择试验对象。研究结果进一步证实了临床治疗是否有效的决定因素不是患者的临床背景而是EGFR基因是否发生了突变。 1.2 egfr基因变化 厄罗替尼属喹唑啉类化合物,是一种兼具选择性以及可逆性的EGFR-TK活性抑制剂,具有水溶性特点,能穿过细胞膜与细胞质内位于EGFR分子的酪氨酸