2023版药品GMP指南原料药（151-201）(1).docxVIP

138 原料药 4.7 清洁与保养 法规要求 ………………………… 药品生产质量管理规范(2010年修订) 第四十一条 应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品 的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。 第四十三条 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其他 动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂 等对设备、物料、产品造成污染。 自技术要求 ICH Q7 原料药的药品生产质量管理规范指南 4.71 应当建立书面规程规定卫生工作职责、厂房和设施清洁计划、方法、清洁 用设备和物料。 生产中间体和原料药的厂房应适当保养、维修并保持清洁。如多功能厂房与设 施应考虑更换产品时清洗的便利性和可操作性，以及清洗系统方法的可靠性。 应该指出的是，制剂生产(物理加工)和原料药生产(化学变化)的生产环境 有很大的区别，原料药厂会用到侵蚀性和腐蚀性的反应物，在定义清洁消毒条件时 应考虑这个重要的差异。洁净环境要求根据密闭和敞开系统有所不同。越接近成品 的生产步骤，对生产环境洁净要求越严格。企业管理层应在原料药生产设施中分配 足够资源维持良好的清洁环境和原料药设施的维护保养。 应指定区域存放临时的生产设备，同时应标明其状态(临时存放、清洁状态、 设备编号，必要的防护以免受环境污染，必要时可以考虑氮气微正压保护)。 139 4 厂房与设施 原料药厂清洁消毒方式和程序的制定应基于下列因素： ●品种特点，如原料药本身是否适宜微生物的生产，是否具有抑菌乃至杀菌 作用； ●预期用途，如原料药质量标准中是否包含微生物或内毒素项目，将被用于生产 何种剂型(如注射剂、固体口服剂型、液体口服剂型、外用制剂等); ●物料性质，是否使用具有抑菌、杀菌作用的化学试剂、有机溶剂等，是否需要 防爆型的维修工具； ●工艺类型，是敞开系统还是密闭系统； ●工艺步骤，是化学反应步骤还是精制、干燥或包装步骤； ●工艺条件，如温度、压力和pH 等； ●水活度水平，环境中是否有水的存在以及水存在的量对于微生物的滋生非常 关键； ●其他影响清洁消毒的潜在因素。 一些化学消毒剂可能导致孢子、微生物产生耐受性，因此需要定期更换消毒剂。 定期交替使用不同消毒剂是为了防止环境中微生物对同一种消毒剂产生抗性从而影 响实际的消毒效果。 原料药企业应注意正确应用“消毒剂导致微生物产生耐受性”和“消毒剂定期 轮换”的概念，结合工艺、物料和品种的特点，从消毒方法总体设置角度评估消毒 程序是否充分。某些消毒方法不适用“消毒剂导致微生物产生耐受性”的概念，如 热力学消毒和臭氧消毒，可以综合应用可能导致微生物产生耐受性的化学消毒剂方 法和不适用“微生物耐受性”概念的消毒方法来保证整体消毒效果；有些品种使用 的物料、有机溶剂、中间体或原料药本身不适宜微生物生长，甚至有抑菌乃至杀菌 作用；有些化学反应步骤没有微生物控制的要求；也应注意非无菌原料药、用于制 造无菌制剂的非无菌原料药与无菌原料药对产品微生物质量要求的区别；总之，应 结合原料药的预期用途、质量要求和工艺特点，根据消毒效果验证和监测的数据， 综合判断整体消毒程序(包括化学消毒剂方法)是否充分，而不是不管具体条件以 及同时使用的其他消毒方法， 一味地强调所有情况下化学消毒剂必须定期更换。 企业应建立书面程序，规定清洁消毒的职责，定义厂房设施的清洁消毒计划、 方法、设备和物料。 应定义泄漏情况下的清洁程序和日常清洁程序。外部承包商经常参与设施设备 140 原料药 的清洁、消毒和维护保养工作，应对外部承包商进行相关 GMP 培训，他们所负责的 内容应在合同上规定清楚。应保证维修供应商的活动能满足企业的需要并且不对药 品质量产生不良影响。 必要时，为防止对设备、原料、包装材料/标签、中间体和原料药造成污染，还 应制定使用适当灭鼠药、杀虫剂、杀真菌剂、烟熏剂和清洁/消毒剂的书面规程。 在可能的情况下，原料药企业应尽量采用替代性的方法，如对木托盘采用热熏 蒸而不是化学熏蒸方法进行处理。 如果使用灭鼠剂、杀虫剂、杀真菌剂、熏蒸剂，应避免污染生产设备、原辅料、 包装材料/标签和中间体，不推荐在敞开处理产品的环境下使用这些有毒的物质。 自要点备忘 ●是否有足够的安全措施确保未经授权的人员进入生产区域。 ●空间、布局、光线、温度控制、通风设施是否与员工的数量和执行的工作相 适应。 ●如果主电力出现问题后应具有备用电源供电能力，并有从断电恢复的应急 SOP。 ●是否有适当的虫害控制程序。 ●是否有生产场所的维护保养计划。 ●针对高致敏性、易感染、高药理活性或高毒性原料药： ○厂房设施是否独立； 是否有独立的空气净化系统和其他公用设施； ○产品暴露操作间的压差设置是否合理； 排出室外的废气、废水和固体废弃物的净