治疗性HPV疫苗研究进展 2023.pptx

目前， 宫颈癌是全球女性的第三大常见癌症， 全世界每年有近50万名女性确诊患有 宫颈癌， 其中超过25万人死亡。高危人乳头瘤病毒（HPV） 感染是宫颈和肛门生殖 器恶性肿瘤的必要因素， 据估计， HPV引发的相关癌症占所有人类癌症的5%[1]。 尽管目前的HPV疫苗在预防感染和肿瘤疾病方面非常有效， 但是他们不能清除已经 确定的感染[2]。因此， 目前人们研究的方向是治疗性疫苗的开发， 即通过引发细胞 介导的免疫应答以治疗特定的感染和恶性肿瘤。 治疗性疫苗与预防性疫苗的不同之处在于它们旨在产生细胞介导的免疫而不是中和 抗体。当前， 人们已经尝试了几种用于开发治疗性疫苗的策略， 包括活载体、核 酸、肽、基于蛋白质和基于细胞的疫苗以及组合方法， 其中有若干种候选疫苗进入 临床试验。本文将对目前关于HPV治疗性疫苗的研究进展做一个简要综述。 治疗性HPV疫苗研究进展 图1 ， 高危型和低危型HPV 持 续 性 高 风 险 类 型 HPV （ hrHPVs ） 感 染 会 导 致 鳞 状 上 皮 内 病 变 （ squamous intraepithelial lesions ， SILs ） 的 发 生 ； 在 子 宫 颈 ， 这 被 称 为 宫 颈 上 皮 内 瘤 变 （ cervical intraepithelial neoplasia ， CIN） ； 在外阴被称为外阴上皮内瘤变（vulval intraepithelial neoplasia ，VIN） 。 SILs会发展为恶性肿瘤[7]。 02 HPV可破坏细胞周期， 引起细胞癌变 类 型 ， 包 括 引 起 生 殖 器 疣 的 HPV-6/ 11/40/42/43/44/54/61/72； 以 及 高 风 险 （ high- risk） 类型 ， 包括HPV- 16/ 18/31/35/39/45/51/52/56/58/66 。 其中 ， HPV- 16和HPV- 18 已经被确定为两种最常见的hrHPV类型 ，分别占约62 .6%和15 .7%[5] 。 这两种hrHPV类 型导致病例中80-86％的外阴和阴道癌 ， 89-95％的口咽癌 ， 93％的肛门癌和63-80% 的阴茎癌[6]。 HPV病毒是一种小型、 无包膜的双链DNA病毒 ， 其基因组大小约为8kb ， 编码负责病毒 DNA 复制（E1 , E2） 、 转录（E2） 和致癌转化（E5 , E6 , E7） 的蛋白 ， 以及病毒衣壳蛋 白。 病毒在pH=3-7时稳定 ， 在70℃下灭活 ， 并在50℃以上的温度下30分钟后被杀死。 它耐溶剂 ， 酸和X射线。 通常 ， 病毒感染导致细胞的破坏; 事实上 ， 它也可能导致细胞 转化和肿瘤发展。 HPV病毒通过解剖学上可接触的位置感染基底上皮细胞 ， 例如皮肤 、 生殖器官和口咽 区域的微小病变等 。 衣壳蛋白L1和L2附着在上皮细胞受体上 ， 最终其基因组进入受感 染细胞的细胞核 ， 进行转录和复制 。 病毒体成熟之后进行组装和释放 ， 并且与与上皮 细胞生命周期结束时衰老细胞的自然脱落一致[9]。 持续性的感染会可能导致病毒基因组整合到宿主细胞中 ， 诱发侵袭性宫颈癌 。 在典型 的hrHPV致癌过程中 ， HPV基因组被整合到宿主的染色体DNA中 ， E2序列在基因组线 性化过程中被打乱 。 而E2蛋白是E6和E7的转录抑制因子 ， 因此一旦E2被破坏 ， E6和 图2 典型hr-HPV的生命周期 03 上市HPV疫苗均为预防性疫苗 治疗性疫苗仍在临床开发中 目前 ， 市面上共有三种HPV疫苗 ， 均为预防性的： 二价HPV- 16/ 18疫苗 、 四价HPV- 6/ 11/ 16/ 18疫苗和九价HPV-6/ 11/ 16/ 18/31/33/45/52/58疫苗 ， 均靶向HPV的L1衣壳蛋 白 ，然而该蛋白并不在受感染的基底上皮细胞中表达 ， 因此这些疫苗无法有效消除已 存在的感染[14] 。 因此 ， 大量已感染HPV的人无法从现有疫苗中获益 ， 亟需开发能够消 除现存感染的治疗性HPV疫苗 。 当前 ， 研究者们已经开发了几类不同的HPV治疗性疫 苗 ， 包括活载体 、 核酸 、 肽 、 基于蛋白质和基于细胞的疫苗等 ， 并在临床试验中获得 了良好结果。 DNA疫苗 DNA疫苗接种涉及将编码目的蛋白质的质粒DNA递送到宿主组织中 ， 随后通过细胞转 染 ， 导致转基因的表达和能够进入细胞处理机制的蛋白质的产生 。 具有生产简单 、 成 本较低、 热稳定性好的优势。 VGX-3100由两个DNA质粒组成 ， 分别编码HPV- 16和HPV- 18的优化合成共识基因E6 和E7 ， 由INOVIO公司(NASDAQ