肝癌的靶向相关治疗.pdfVIP

肝癌的靶向治疗 单击此处编辑母版标题样式 • 251医院　赵增虎 单击此处编辑母版副标题样式 * 1 • 原发性肝癌是临床上常见的消化系统恶性肿瘤之一， 其中90%为肝细胞癌， 世界范围内发病率呈现上升 趋势， 我国发病率98.9/10万人，仅次于肺癌居第二 位。 导致HCC的多项危险中，HBV、HCV感染和酒 精分别依次位前三位。我国发病人数占全球55%，死 亡人数占45%。 • 　肝癌起病隐袭，早期诊断困难，大多数患者确诊时 已中晚期，晚期肝癌治疗棘手，死亡率高，中位生存 期仅3-6个月，素有 “癌中之王”称号，虽然介入栓塞 化疗、全身化疗及射频消融等各种治疗手段被广泛应 用于临床，但对患者生存期改善还很有限，且远期疗 效较差，目前尚无标准的治疗方法。 • 　　迈入21世纪后，肿瘤的治疗已进入分子靶 向治疗新时代。所谓分子靶向治疗就是针对肿 瘤 生、 展过程中的关键大分子包括参与肿 瘤 生 展过程中的关键传导和其他生物学途 径的重要靶点 （参与肿瘤细胞分化、周期调控、 凋亡、浸润和转移等过程中，从DNA至蛋白、 酶水平的任亚细胞分子），通过特异性阻断肿 瘤细胞的信号转导，来控制其基因表达和改变 生物学行为，或是通过强力阻止肿瘤血管生成， 从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，积极 挥抗 肿瘤作用。 • 　肝癌的形成、进展及其转移与多种基因突变 和细胞信号传导通路密 相关。包括：异常的 生长因子激活，细胞分裂信号途经持续活化 （如Raf/MEK/ERK,P13K/AKP/mTOR和Wnt/ β-catentin通路），抗细胞凋亡信号途经失调 （如p53和PTEN基因）和新生血管异常增生等。 上述复杂的分子发病机理提示：其中可能存在 着多个潜在的治疗靶点，这就是进行分子靶向 治疗的理论基础。 表皮生长受体抑制剂 • 表皮生长因子受体 （EGFR）是具有配体依赖 性的酪氨酸激酶 性的跨膜糖蛋白家族，在多 种肿瘤中都存在过表达，而且往往与肿瘤的侵 袭性高、进展快和预后不良相关。EGFR与相 应配体如表皮生长因子、转化生长因子-α等结 合后连接很多参与信号转导的细胞内蛋白质， 使不同的信号蛋白被激 ，促进细胞的分裂增 殖，并可使正常细胞恶变，还可影响肿瘤血管 及间质的生长，促进肿瘤的转移和复发。 表皮生长受体抑制剂 • 目前作用于EGFR靶向药物主要有两大类：一 类 单克隆抗体如：IMC225 （爱必妥）、 ABX-EGF等，主要作用于EGFR的胞外区，通 过竟争性抑制配体与EGFR的结合，使受体失 去活性；另一类 小分的化合物 （易瑞沙、特 罗凯）能进入细胞内，直接作用于EGFR的细 胞内区，干扰三磷酸腺苷结合，抑制酪氨酸激 酶的海性。研究表明，肝癌中存在EGFR的高 表达，与肝癌的形成、发生和发展有密切相关， 因此，EGFR可能成为肝癌治疗的靶点之一。 吉非替尼 （易瑞沙） • Iressa是小分子苯胺喹唑唑化合物，选择性地 制 EGFR酪氨酸激酶，可降低肿瘤组织中EGFR、AKT、 ERK及细胞增殖标志Ki-67的表达，并可通过上调p27 表达起促凋亡作有用，临床上主要用非小细胞肺癌治 疗。Hopfner等发现吉非替尼可以 制肝癌细脆性系 Huh7和HepC2生长，并在研究中观察到吉非替尼可以 减少MAPK/ERK蛋白磷酸化，使肝癌细胞停滞在G1/S 期， 制Bcl-2和Bcl-X （L）的表达从而诱导肝癌细胞 的凋亡。Ⅱ期临床实验：31名患者口服吉非替尼 250mg/d,3周为1周期，每6周评价，结果PFS2.8月， MST6.5月，CR0例，PR1例，SD7例。由于第一阶段 没有过到预期目的，已停止发进一步的研究。 厄洛替尼 （特罗凯） • Tarceva:也是一种小分子喹唑啉家族复合 ，通过在 细胞内与ATP竟争性结合受体酪