脂质体作为抗肿瘤药物载体的研究进展.docxVIP

脂质体作为抗肿瘤药物载体的研究进展 近年来，肿瘤手术治疗、化疗、辐射治疗、生物疗法和光动态疗法基因治疗的研究发展迅速，理论创新，制剂优化，疗效不断提高。在肿瘤的综合治疗领域，无论是单一的还是综合治疗，化学药物仍然是最有效的手段之一。脂质体作为药物载体的研究一直备受广大药剂工作者的关注,目前脂质体作为药物载体已得到很多方面的应用。其中,脂质体作为抗肿瘤药物载体具有能增加与肿瘤细胞的亲和力,增加肿瘤细胞对药物的摄取量、克服耐药性、降低用药量、提高疗效、降低毒副作用的特点,使抗肿瘤药物进入了靶向给药的新天地。但以脂质体为载体的药物制剂易被网状内皮系统(RES)识别,这虽然能提高某些治疗药物的安全性,但却不能有效发挥药物活性。通过高分子物质来改变脂质体表面亲水性亚结构,形成表面有高分子材料包裹的脂质体,尤其是表面用聚乙二醇(PEG)修饰的长循环脂质体(long-circulation liposomes,LCL)可减少RES的吞噬吸收以延长药物在体内的循环时间,使其进入那些毛细血管通透性增强的组织几率增加,有效地解决了上述问题。现对长循环脂质体在肿瘤药物中的应用综述如下。 1 脂质体长循环分析 1.1 仿红细胞脂质体的形成过程 长循环脂质体又称空间稳定脂质体(sterically stabilized liposomes,SSL)或隐形脂质体(stealth liposomes,SL)。长循环脂质体的研制给脂质体药物传输系统注入了新的活力和希望,但长循环脂质体最初的研究是从仿生学角度出发的。人们早就发现,体循环中的红细胞具有所有哺乳类动物细胞的共同特征,即含有数个唾液酸残基的糖蛋白和糖脂的多糖蛋白质复合物。红细胞膜磷脂分布不对称,其外层主要含有卵磷脂、鞘磷脂和胆固醇。因而进入20世纪80年代后,出现了一种新型脂质体-仿红细胞脂质体,延长了脂质体在血循环中的滞留半衰期。虽然仿红细胞脂质体具有较长的半衰期,但由于神经节苷脂价格昂贵,合成和提取都较困难,因此人们开始寻找其他途径来制备长循环脂质体。随后发现了磷酸分子上联接含多羟基团的物质(如PEG),使脂质体表面暴露出一些亲水性的多糖或多羟基基团等方式,减少与血浆中调理成分的结合,从而增加其在血液中的稳定性。长循环脂质体能更持久地延长药物在血流中的时间,避免RES的吞噬,以获得更充足的时间到达靶部位。由于PEG及其衍生物修饰的长循环脂质体具有很好的应用前景,对其进行了广泛的研究。 1.2 提高脂质体稳定性 长循环脂质体延长药物疗效关键在于延长了血循环时间,目前长循环脂质体多为PEG及其衍生物修饰的脂质体(PEG化脂质体)。PEG化脂质体延长血循环时间的机制目前还不完全清楚,初步认为以下2种因素:① 立体位阻假说:PEG及其衍生物在脂质体表面呈部分延展的构象。PEG5000能产生约2nm厚度的立体位阻层,PEG1900能产生6nm厚度的立体位阻层。这一立体位阻层犹如一把“刷子”,将靠近的大分子或脂蛋白复合物推离脂质体,从而减弱血中各种成分的作用,特别是血浆蛋白的调理作用以及随后的RES摄取作用,同时脂蛋白的交换、磷脂酶的水解等均受到有效抑制。② 提高膜表面亲水性:PEG及其衍生物有很长的极性基团,能提高脂质体表面的亲水性,从而提高了单核吞噬细胞系统(MPS)对其吸收破坏作用的能垒,有效阻止了脂质体表面与血白蛋白的调理作用,并降低了脂质体与MPS的亲和作用。一般认为,以上2个因素同时存在,共同作用,使PEG化脂质体成为一种长效脂质体。 由于PEG层的存在,脂质体的体内外稳定性有了很大改变,归纳起来,其特点主要有:减弱脂质体长期贮存的聚集,增加再分散性;延长了在体循环中的时间,提高了半衰期,从而可使脂质体有充分时间能够被肿瘤组织和炎症部位所充分吸收;可减少被MPS摄取的速度和程度,并降低对这个主要宿主防御系统的不良反应;具有剂量非依赖性,即具有线性药动学特性;稳定性与胆固醇无关(胆固醇能降低双分子膜的流动性,提高普通脂质体的稳定性,而PEG化脂质体的体内循环时间与胆固醇含量无关)。 2 脂质体长循环对肿瘤药物的研究 截至目前,研究开发的长循环脂质体抗肿瘤药物多数是基于增加疗效、降低毒副作用的目的考虑。 2.1 聚乙二醇-二硬脂酸磷脂酰乙醇胺 世界上第一个抗肿瘤药物脂质体——多柔比星脂质体于1995年底在美国获得FDA批准。随后,此产品在欧洲获得批准。应用于由于HIV引起的难以医治的卡波济肉瘤(KS)。随后又出现了多柔比星长循环脂质体,该脂质体的组成中含有亲水性聚合物聚乙二醇-二硬脂酸磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE),其作用是阻止血浆蛋白吸附即调理化于脂质体表面。含有PEG层的脂质体可以很大程度地阻止调理化作用,延长血循环时间,使脂质体可以有效地达到病变部位。在实体瘤增长部位及感染、炎症部位,病变