肿瘤生化与分子生物学基础.ppt

第二讲 肿瘤生化与分子生物学基础;我国：城市恶性肿瘤的死亡率位居第一， 其次是心脑血管。 恶性肿瘤中死亡率最高的是：男性：肺癌； 女性：乳腺癌 ;(DeSantis, C., R. Siegel, et al. Breast cancer statistics, 2021. CA Cancer J Clin, 2021; 61(6): 409-418.);癌细胞的十大特征; 很早以前注意到：肿瘤是一种基因病。;一、理化因素或生物因素的致癌作用 ;〔一〕常见化学致癌物及其致癌机制 1．常见的化学致癌物;2. 致癌机制 〔1〕DNA分子中的鸟嘌呤碱基突变 ; 受化学致癌物异常激活的癌基因： 有：ras、myc、erb等原癌基因， 乳腺癌中常为H-ras， 皮肤癌多为H-ras、myc、fos等， 肝癌为H-ras。 ; 化学致癌物的作用： 癌基因发生点突变→基因被异常激活 如烷化剂引起G→A， 苯并芘引起G→T， 结肠癌K-ras癌基因的G→A。 化学致癌物引起抑癌基因突变而使之失活： 常见的有p53和Rb基因，进而引发多种癌瘤的产生。 ; 抑癌基因——p53基因突变引起的癌瘤有： 肺癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、 骨肉瘤、淋巴瘤、甲状腺瘤等； 抑癌基因——Rb基因失活引起的癌瘤有： 小细胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤等。;〔3〕促癌剂的作用 化学致癌物存在条件下，可加速促癌类化合物的致癌性，促进肿瘤细胞的生长、癌变。 如给小鼠背上涂布微量二甲基苯并蒽?再继续涂布佛波醇酯〔TPA〕?可使几乎所有小鼠都发生肿瘤。;〔二〕物理因素的致癌作用; 1909年， Rous实验发现，含有鸡肉瘤病毒的无细胞滤液能诱发小鸡长肉瘤，这种病毒被称为Rous肉瘤病毒。 1958年说明：Rous病毒是一种RNA逆转录病毒，其中含有一个特殊基因“src〞, 其表达产物可使细胞转化长肉瘤。 癌基因〔oncogene，onc〕 是指能引起细胞转化、并长出癌瘤的一类基因。 1966年： Rous荣获诺贝尔奖;病毒癌基因〔viral oncogene, V-onc〕 病毒中含有的癌基因，可以引发癌症。;原癌基因〔Proto-oncogene，Proto-onc 〕 在正常细胞中以非激活状态存在的细胞癌基因，??为Proto-onc，对细胞无害。 ;;〔1〕通过癌基因表达产物促进恶性转化 致癌病毒主要通过病毒癌基因编码产物－蛋白质对细胞各环节发生作用。 癌基因表达的产物〔蛋白质〕: 大多是生长因子及其受体类、蛋白激酶类、小G蛋白、核转录因子及核受体等，参与细胞信号转导各个环节，促进细胞过度增殖，引起癌瘤的生长。 ;〔2〕 通过插入激活而致癌 小鼠乳腺肿瘤病毒〔MMTV〕原本不含癌基因。 MMTV的癌基因〔V-src〕序列的两端含有重复调控序列〔LTR〕,具有增强子样功能。 当其插入宿主细胞DNA分子中后，可促进宿主细胞基因表达。 MMTV的插入→生长因子int基因过表达 →促进细胞增殖。;〔3〕 病毒癌基因与细胞癌基因的同源性 在进化过程中，病毒感染宿主细胞后，可从宿主细胞获得一局部细胞癌基因序列，即称为病毒癌基因〔V-onc〕。 然后病毒癌基因再去感染宿主细胞，容易促进细胞增殖、转化、致癌。;〔四〕遗传特性决定肿瘤的易感性; 肿瘤易感个体： 1〕可能通过遗传，获得了突变的、易致癌的关键基因 2〕这种突变基因对环境变化很敏感 3〕这种突变基因易发生癌变生长 由于上述原因，使这类个体发生癌变的概率增高。 因而同样暴露于相同的致癌物环境下，有的易生癌、有的不生癌。说明环境与遗传基因相互作用在致癌过程中非常重要。;〔五〕DNA修复缺陷导致基因组的不稳定性; 二、肿瘤生化与细胞学特点 〔一〕癌组织中多种酶活性与物质代谢发生改变; 物质代 谢变化;1. 糖酵解速率增大;2. 糖异生及糖原合成能力均下降;3．氨基酸分解下降而蛋白质合成增强; 1〕核苷酸合成过程中的酶活性变化 核酸从头合成酶?，dTMP合