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caspase的效应机制 当前第31页\共有66页\编于星期四\7点 caspase的效应机制 效应性caspase可裂解多种底物蛋白： DNA修复酶，如多聚（ADP-核糖）聚合酶（poly (ADP-ribose) polymerase, PARP） 钙不依赖的磷脂酶A2 （iPLA2），生成溶血磷脂酰胆碱 （ LPC），招募单核细胞 当前第32页\共有66页\编于星期四\7点 Bcl-2（B cell leukemia 2） 是一种原癌基因； 定位于线粒体外膜，可与胞质蛋白或同时锚定在线粒体外膜的该家族的其它蛋白相互作用； 促进细胞存活（survival），抑制细胞凋亡，而不是促进细胞增殖（proliferation）。 Bcl-2家族 当前第33页\共有66页\编于星期四\7点 所有Bcl-2家族成员均含有1～4个保守的BCL-2同源结构域（BCL-2 homologue, BH），称为BH1 ～ BH4。 根据对细胞凋亡调节功能的不同，将Bcl-2家族成员分为两类： 抗凋亡的负调节因子； 促进细胞凋亡的正调节因子 Bcl-2家族 当前第34页\共有66页\编于星期四\7点 Bcl-2家族的分类，Tait and Green, 2010 当前第35页\共有66页\编于星期四\7点 Bcl-2亚家族： Bcl-2、 Bcl-xl、 Bcl-w、Mcl-1、A1，具有BH1、BH2、BH3和BH4四个结构域。定位于线粒体外膜，抑制细胞凋亡 Bax亚家族：Bax、Bak、Bok，具有BH1、BH2、BH3三个结构域，促进细胞凋亡的效应分子。需转位到线粒体外膜 BH3亚家族：Bad、Bid、Bik、Blk、Hrk、BNIP3、Biml，仅有BH3结构域，通过与抗凋亡的核心分子结合，而释放BAX、BAK等，从而促进细胞凋亡 Bcl-2家族 当前第36页\共有66页\编于星期四\7点 四、细胞凋亡的信号通路 细胞凋亡的外在途径（extrinsic pathway ）/死亡受体通路 由细胞膜上的死亡受体接受外环境中的死亡信号并迅速激活胞内胱天蛋白酶级联反应，使凋亡信号放大并传遍整个细胞，引起凋亡效应。 当前第37页\共有66页\编于星期四\7点 死亡受体（ Death Receptor） 属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族 其中研究最充分的是FasL/FasR和 TNF-α/TNFR-1系统。 当前第38页\共有66页\编于星期四\7点 死亡受体（ Death Receptor） 一种跨膜蛋白，包含一个富含半胱氨酸残基的胞外配体结合结构域、一个跨膜结构域以及一个胞内的由约80个氨基酸残基组成的死亡结构域 （death domain, DD）； 死亡结构域可与具有死亡结构域同源序列的蛋白质结合，在细胞凋亡信号的传递中起至关重要的作用。 当前第39页\共有66页\编于星期四\7点 Fas介导的细胞凋亡信号传递途径 DED, death effector domain 死亡效应结构域 FADD, Fas-associated death domain, Fas相关死亡结构域蛋白 DD, death domain, 死亡结构域 当前第40页\共有66页\编于星期四\7点 死亡诱导信号复合体（ DISC） FasR招募的FADD一方面通过其C端的DD结构域与死亡受体相互作用，另一方面又可通过其N端的DED结构域与procaspase-8/procaspase-10分子N端的DED结构域结合，形成死亡受体-接头蛋白-procaspase-8/10组成的复合物，即死亡诱导信号复合体 (death-inducing signal complex, DISC)，引发procaspase-8/procaspase-10的二聚化，发生自我剪切而活化。 当前第41页\共有66页\编于星期四\7点 HIV 介导的细胞凋亡 当前第42页\共有66页\编于星期四\7点 2. 细胞凋亡的内在途径（ intrinsic pathway）/线粒体通路 /应激通路 射线、化学物质等造成DNA损伤，氧化应激、内质网未折叠蛋白累积等应激因素，通过调控Bcl-2家族的凋亡调节蛋白，导致线粒体膜通透化，使线粒体释放一些细胞凋亡相关分子，并启动细胞凋亡的级联反应，引发细胞凋亡过程。 四、细胞凋亡的信号通路 当前第43页\共有66页\编于星期四\7点 BAX、BAK的活化是线粒体膜通透化的关键， BH3亚家族蛋白被诱导表达或激活后，可与BCL-2家族的抗凋亡核心蛋白质结合，从而解放出BAX、BAK，或者通过直接作用于BAX、BAK，调控其活化，使其寡聚化，形成蛋白质孔道，引起线粒体膜通透化，促进细