原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）.docx

原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版） 肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是原发性肝癌的一种类型，其发病隐匿，进展快。ICC发病机制、生物学行为、治疗方法以及预后等与肝细胞癌差异较大。2010年，美国癌症联合委员会（AJCC）发布的第7版TNM分期系统正式将ICC从肝细胞癌中单列出来。为更好地指导ICC诊断与治疗，改善患者生存，中国抗癌协会肝癌专业委员会胆管癌协作组梳理ICC治疗相关证据，结合临床实践，制订《原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）》（以下简称共识）。本共识的循证医学证据等级参照《牛津循证医学中心2011版》进行分级。见附录1。 一、ICC流行病学与危险因素 多数专家认为：ICC起源于肝内胆管上皮细胞，在原发性肝脏恶性肿瘤中，ICC发病率仅次于肝细胞癌，占原发性肝癌的10%~15%［1］。ICC发病率在全世界范围内呈明显上升趋势［23］。亚洲人群胆管癌发病率明显高于欧美人群［4］。我国ICC的年龄标准化发病率从1993—1997年的0.14/万人年升高至2008—2012年的0.63/万人年，平均每年升高11.1%［5］。 ICC的发生与多种危险因素相关，包括高龄、胆管结石、胆管腺瘤、胆管乳头状瘤病、Caroli病、胆总管囊肿、病毒性肝炎、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、溃疡性结肠炎、化学毒素、吸烟、肝片吸虫或华支睾吸虫感染等导致胆管上皮损伤、胆汁淤积导致的慢性炎症等［6］。此外，代谢综合征（包括肥胖症、糖尿病和非酒精性脂肪肝），过量饮酒，HBV或HCV感染也与胆道肿瘤的发生密切相关［7］。 针对我国ICC患者的基因测序结果显示：体细胞突变特征与肝炎、肝纤维化和肝硬化等因素相关。目前发现ICC具有25个显著突变的基因，包括8个潜在的驱动基因（TP53、KRAS、IDH1、PTEN、ARID1A、EPPK1、ECE2和FYN）［8］。我国ICC患者中，38.2% TP53突变，且多数为HBsAg阳性。发生TP53突变的ICC患者中，25% TP53突变发生在密码子249（R249S），该突变是黄曲霉毒素诱发突变的明显特征。这表明黄曲霉毒素暴露可能在我国ICC致病机制中发挥着重要作用。此外，我国ICC患者中，16.7%可检测出KRAS突变，但多数为HBsAg阴性。除了TP53和KRAS突变，外显子组测序还发现SMAD4（占比3.9%）、RB1（占比4.9%）、IDH1（占比4.9%）和ARID1A（占比6.9%）突变，其他与ICC显著相关的突变基因还包括PTEN、GOLGA6L2、EPHA4、EPPK1、CDH18、ALB、FAM182B、ECE2、TDRD1、GRIA1、CNTNAP5和FYN［8］。 二、ICC筛查与诊断 （一）临床表现 ICC早期常无特殊临床症状，可能仅表现为肝功能轻微变化，常作为孤立的肝内肿块在影像学检查中被偶然发现。随着病情进展，患者可出现腹部不适、腹痛、乏力、恶心、上腹部肿块、发热、黄疸等，其中黄疸较为少见［9］。而肝外胆管癌患者常以黄疸为首发症状，影像学检查表现为胆道阻塞或异常。 （二）实验室检查 常规的肝功能检查可为ICC初步诊断提供参考，若患者发生胆道梗阻，肝功能检查结果可提示胆红素、ALP和GGT升高。患者合并胆管炎时，肝功能转氨酶谱可显著升高。患者若发生长期胆道阻塞可导致脂溶性维生素减少、PT延长［10］。 血清标志物检查常用于ICC的诊断，CA199和CEA是诊断ICC最常用的血清标志物，虽然其特异性尚不理想，但仍具有辅助诊断与治疗的价值。有研究结果显示：对于有原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitits，PSC）病史的患者，CA199100 U/mL对诊断ICC的灵敏度和特异度分别为75%和80%，而对于无PSC病史患者其灵敏度仅为53%［11］。另1项回顾性研究结果显示：术后动态监测CA199对于评估肿瘤残留或复发，以及预测患者预后具有参考价值［12］。肝细胞癌和ICC的鉴别诊断比较困难，可考虑检测AFP，尤其是针对慢性肝病患者，仅AFP升高可提示肝细胞癌的可能性ICC。 推荐意见1：CA199和CEA是诊断ICC最常用的血清标志物，具有诊断和预测疗效的价值。（证据等级：3，推荐等级：强推荐）。 （三）影像学检查 ICC形态学上分类为肿块型、导管周围浸润型和导管内生长型，其中肿块型占比为85%［11］。超声、CT、MRI和PET/CT等检查均是诊断ICC的影像学检查手段。虽然ICC的影像学检查表现有一定的特征性，但还需与不典型肝细胞癌、混合型肝癌及转移瘤等恶性肿瘤相鉴别。临床上可根据不同目的选择不同的影像学检查方法，多种检查方法相结合可提