缩合剂种类及工作原理.docx

库化合物制备中的缩合反应及缩合剂 库化合物制备中常用到的反应是胺化反应，常见的胺化反应即酸和胺发生反应，如下 图： 但有时这种反应难以发生，需要加入缩合剂（coupling agents），以促进反应进行，大致反应原理如下： 缩合剂 中间体 中间体 常见的缩合剂种类如下表： FF.－LF`－F\ F F.－LF` － F\ IF ／＼ F N O +l 勹  Structure MW Full Name HBTU DMC *  ／飞＼I厂飞＋ ／ 飞 ＼ I 了Cl_-N....._ 了 Cl  N ` N ` 1691. 0 5 O-Benzotri.az:ol-1-yl, N,N,N1) N- tetramethyluronium hexafluorophosphate 2-chloro-1,3- dime·thylimidazolinium chloride HHOBT H H20 N0IN ＼ 夕N1 53.14 1-hyd N 0IN ＼ 夕N H OB I /ED CI `，， ＼N 二 I OH N 心 ,_ N尸  153.14 191.71  勹1-(3- 勹 dimethylal minopropyl)-3- ethylcarbodiimide hydrochloride F l FHATU / p F l F F  380.23 0 -(7-Azabenzortiazolo-1- yl)-N, N, N,N- tetra1methyluronium hexafluorophosphate 丿I .N-- 丿 NDCC N 206,.3 3 11 , 3- Dicyclohexyilc arbodiimide /111c / 111 c H Chi orofo11.nate :N` ［Cl }_O ［  1 62..1 5 136,.5 8  1,1} -carbonyldiimidazole I sobu tyl Chl or oform ate 1 * l\.1l ost con1lllonly used coupling agents 下面简单介绍这些缩合剂各自的特点。 HBTU 因其反应的产率较高而被广泛应用。它需要在水溶性的环境下进行反应，所以若反应的中间产物是水溶性的，则要避免使用HBTU。下图是其副反应： DMC DMC 不需要水溶性的环境，所以当存在水溶性的中间体或产物时可优先考虑它， 同时它适用于有空间位阻的羧酸的缩合反应。但它的缺点是每批之间的重现性不够好，同时 当它参加的不是第一步反应时最好避免使用。下面是其反应的副产物： HOBT 它的使用相对较少。主要原因是它很容易分解。 HATU 与 HBTU 相比，它的活性更高，当一些胺的反应活性不够时，可使用 HATU 来加速反应。但它的价格约是 HBTU 的两倍。 DCC DCC 会产生一种不溶于有机溶剂的副产物（但溶于醇类）。另外 DCC 会引起外消旋作用，故不可用于手性化合物的制备。同时，DCC 自身会重组生成一种副产物。它主要和其他缩合剂组合来使用。下图是它产生的不溶于有机溶剂的副产物： CDI CDI可形成相对较稳定的中间体，同时对位阻较小的胺有一定的选择性。（shows selectivity towards less sterically hindered amines.），它可以在无水DMF和DMA中制备得到，且可以当作储备液来稀释酸（even be used as a stock solution to dilute acids.）， CDI对workup没有要求，所以对水溶性的中间体和产物来说，它是个很好的缩合 剂。下图是CDI的反应机理： 可看出，CDI 可能生成一个分子量比缩合反应使用的酸多50的副产物。 Isobutyl chloroformate 它是在缩氨酸合成中常使用的缩合剂。胺化反应是通过一个混合的酐中间体来进行，这种中间体在室温中稳定时间达1 小时。形成这种中间体所需的最好溶剂是无水DMF和DCE。下图是它的反应原理： 碱在缩合反应中的作用：分散原料，与反应中多余的酸反应，以促进反应进行。 选择碱的原则： 三乙胺（TEA）和diisopropylethylamine (DIPEA) 是两种常用的碱。TEA的沸点(89°C)低于DIPEA(127°C)，所以它更容易通过Savant or Genevac 除去。 (although this does not matter whenaqueous workups are used)。但相比TEA, DIPEA的碱性更强， 所以加速反应的能力更强，同时，若反应物中有手性中心，DIPEA比TEA更适合， 因为DIPEA可保